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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. August 2014 Non-Hodgkin-Lymphome: Bruton's Tyrosinkinase hemmen

Die Einführung der Immunchemotherapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab hat die Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen in den letzten zwei Jahrzehnten auf eine neue Grundlage gestellt. Wenn nicht alles täuscht, steht nun ein weiterer Entwicklungsschub bevor, wenn Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton's Tyrosinkinase Ibrutinib, eingeführt wird. Dazu werden laufend neue Ergebnisse präsentiert, eine Entwicklung, die besonders bei der letzten Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans deutlich wurde.

Beim malignen Wachstum von B-Zell-Lymphomen spielt der Signalweg des in diesen Zellen konstitutiv aktivierten B-Zell-Rezeptors eine zentrale Rolle. Eine wichtige Komponente dieses Wegs ist Bruton's Tyrosinkinase (Btk), ein Enzym, an das Ibrutinib irreversibel und mit hoher Affinität bindet. Die Substanz kann oral gegeben werden und ist nicht zytotoxisch für T-Lymphozyten, so PD Dr. Georg Heß, Mainz. Studiendaten gibt es für praktisch alle Arten von Non-Hodgkin-Lymphomen:

So erreichten 115 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) in einer Phase-II-Studie nach bislang median 15,3 Monaten Beobachtungszeit eine Ansprechrate von 68% mit 21% kompletten Remissionen - allerdings erst nach 12 bis 15 Monaten, d.h. die Therapie mit Ibrutinib sollte keinesfalls vorzeitig beendet werden, außer es kommt zu einer Krankheitsprogression. Bei Remissionsdauer, progressionsfreiem und eventuell auch Gesamtüberleben schienen mit Bortezomib vorbehandelte Patienten etwas besser abzuschneiden. In einer Phase-III-Studie wird derzeit bei vorbehandelten Patienten Ibrutinib mit Temsirolimus verglichen, so Heß. Das europäische MCLNet plant außerdem Firstline-Studien, in denen Ibrutinib bei älteren Patienten die Bendamustin/Rituximab-Therapie ergänzen und bei den jüngeren sogar die autologe Stammzelltransplantation ersetzen soll.

CLL: Auch del(17p) spricht an


Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Deletion 17p haben bisher weder die Chemoimmuntherapie mit Rituximab noch der CD52-Antikörper Alemtuzumab große Fortschritte gebracht. Vor allem bei Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurde die Aktivität von Ibrutinib in mehreren Studien bestätigt: In einer Phase-Ib/II-Studie mit stark vorbehandelten Patienten erzielte eine Monotherapie mit dem Btk-Inhibitor Ansprechraten von 71% mit 15-20% partiellen Remissionen mit persistierender Lymphozytose. Nach etwas mehr als zwei Jahren waren rund drei Viertel der Patienten progressionsfrei am Leben, bei Patienten mit del(17p) waren es etwas weniger, aber deutlich mehr als mit den bisherigen Therapien. Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Fludarabin-refraktären Patienten, die Ibrutinib oder den CD20-Antikörper Ofatumumab erhielten, wurde wegen signifikanter Überlegenheit des Btk-Inhibitors beim progressionsfreien und sogar beim Gesamtüberleben abgebrochen. In einer weiteren Phase-Ib-Studie schließlich, in die Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL eingeschlossen wurden, erzielte die Zugabe von Ibrutinib zu Bendamustin/Rituximab Ansprechraten von 93,4%, davon 16,7% Komplettremissionen.

Eine Phase-II-Studie zum rezidivierten/refraktären Morbus Waldenström ergab eine Remissionsrate von 83% unter Ibrutinib. Offenbar sprechen Patienten mit dem Wildtyp des Gens für den Zytokin-Rezeptor CXCR4 besser an.

Beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sind die Heilungsaussichten am besten, wenn die Patienten unter der Erstlinientherapie möglichst gut ansprechen. 22 Patienten, die in einer Phase-I/II-Studie zusätzlich zur Standardtherapie mit R-CHOP Ibrutinib erhielten, sprachen zu 100% an, 91% von ihnen mit einer kompletten Remission.

In den USA ist Ibrutinib seit 2013 für das Mantelzell-Lymphom und seit Februar dieses Jahres für die Zweitlinientherapie der CLL zugelassen. Aufgrund der außergewöhnlich guten Daten wird auch in der EU noch im Laufe dieses Jahres mit einer Zulassung gerechnet.

Josef Gulden

Presseworkshop "Zukunftsarbeit in der Onkologie: Die hämatologische Forschung und Entwicklung von Janssen." Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH. Frankfurt, Januar 2014


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