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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Bisphosphonate in der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

Axel Heidenreich, Carsten Ohlmann, Bereich Urologische Onkologie, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität zu Köln

Das Skelettsystem der Wirbelsäule sowie der langen Röhrenknochen repräsentiert die favorisierte Metastasenlokalisation des Prostatakarzinoms (PCA) [1]. Autopsiestudien aus den frühen 80er Jahren dokumentierten Knochenmetastasen bei 80% der an einem PCA verstorbenen Patienten. Auch heutzutage weisen trotz intensivierter Vorsorgeprogramme ca. 10-15% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose Knochenmetastasen auf, ca. 30% der Patienten entwickeln ossäre Filiae nach lokaler Therapie mit kurativer Intention aufgrund eines lokoregionär fortgeschrittenen PCA.
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Bezüglich der metastatisch bedingten Komplikationen stehen Knochenschmerzen mit 88%, Wirbelkörperfrakturen mit 18%, pathologische Frakturen mit 9% und spinale Kompressionen mit 6% im Vordergrund [2].
Knochenmetastasen führen über tumorinduzierte para- und autokrin wirksame Hormone und Zytokine wie Endothelin-1, Parathyreoidhormon-ähnliches Peptid, Interleukin-6, Interleukin-1, TGF-ß2, uPA, TNF-a sowie MIP-1a zu einer lokalen Aktivierung von Osteoklasten mit konsekutiver Knochenresorption [3]. Die ossäre Resorption lässt sich histomorphometrisch sowohl in osteolytischen als auch in osteoblastischen Metastasen nachweisen und trägt zu der skeletalen Morbidität bei. Die Prädominanz osteoblastischer Metastasen kann durch die überschießende lokale Knochenneubildung mit gesteigertem Kalziumbedarf zu einer generalisierten Knochenresorption mit sekundärem Hyperparathyreoidismus führen, der eine Osteoklastenaktivierung entfernt von den metastatischen Knochenherden bewirkt („Bone Hunger Syndrome“).

Neben den metastatisch bedingten skeletalen Ereignissen sind die PCA-Patienten ebenfalls einem erhöhten Risiko benigner ossärer Komplikationen wie Osteoporose und Osteopenie auf dem Boden der antiandrogenen Therapie ausgesetzt [4-7]. Das Risiko osteoporotischer Schenkelhalsfrakturen ist bei Männern unter antiandrogener Therapie ca. 5fach gegenüber einem altersentsprechenden Kontrollkollektiv erhöht. Innerhalb der ersten 5 Jahre bzw. 10 Jahre nach Beginn einer Androgendeprivation ist mit einer 5%igen bzw. 20%igen Frakturrate unter den therapierten Patienten zu rechnen. Die Häufigkeit und das Ausmaß der ossären Komplikationen sind mit der Dauer der hormonellen Manipulation assoziiert. Pathophysiologisch verstärkt die antiandrogene Therapie die durch die Knochenmetastasen bereits eingeleiteten ossären Resorptionsprozesse und kann eine Beschleunigung der skeletalen Komplikationen bedingen. Nachdem die Androgendeprivation zunehmend auch unter adjuvanten Gesichtspunkten bei Patienten mit hohem systemischen Rezidivrisiko nach radikaler Prostatektomie angewendet wird, wird das Problem osteoporotischer Komplikationen in Zukunft aufgrund der langen Überlebensintervalle der Patienten an Bedeutung für den klinischen Alltag gewinnen.

Androgendeprivation und Knochenmetastasen interferieren über auto-, para- und endokrine Regulationsvorgänge sehr stark mit dem Knochenstoffwechsel und resultieren in einer erhöhten Knochenresorption. Bisphosphonate (BP’s) inhibieren die Osteoklasten-induzierte Knochenresorption, die Aktivität der Osteoklastenvorläuferzellen sowie die Osteoblasten-vermittelte Aktivierung der Osteoklasten und könnten somit einen positiven Effekt auf die Entwicklung der skeletalen Morbidität bei Patienten mit PCA ausüben [8]. Bezüglich des therapeutischen Einsatzes der BP’s beim fortgeschrittenen PCA bestehen derzeit 4 Indikationsbereiche:
1. Prävention skeletaler Komplikationen durch Knochenmetastasen bei PCA
2. Prävention von Osteoporose und Osteoporose-bedingten ossären Komplikationen unter antiandrogener Therapie
3. Palliative Schmerztherapie ossärer Metastasen beim hormonrefraktären PCA
4. Prävention der Ausbildung von ossären und viszeralen Metastasen bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach lokaler Therapie mit kurativer Intention.

Bisphosphonate: Wirkung und Nebenwirkungen
BP’s sind Pyrophosphat-Analoga, bei denen der Sauerstoff der zentralen Phosphor-Sauerstoff-Phosphor-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wurde. Durch Variationen der beiden Wasserstoffatome am Kohlenstoff oder durch Veresterung der Phosphatgruppen können verschiedene BP’s synthetisiert werden, die jeweils ein charakteristisches Wirkprofil sowie eine unterschiedlich starke Bindungspotenz an den Knochen aufweisen (Tabelle 1). Abhängig von der Seitenkette können 4 Gruppen der BP’s unterteilt werden:
1. BP’s ohne Stickstoffsubstitution:
Etidronat, Clodronat, Tiludronat
2. Aminobisphosphonate:
Pamidronat, Alendronat, Neridronat
3. am Stickstoff substituierte Aminobisphosphonate:
Olpadronat, Ibandronat
4. BP’s mit basischen, N-haltigen Heterozyklen:
Risedronat, Zoledronat

Die BP’s wirken vornehmlich am Knochen, indem sie durch ihre hohe Affinität an den freiliegenden Kalziumphosphatkristallen der Resorptionslakunen der Knochenoberfläche binden und eine Resorptionshemmung innerhalb der ersten beiden Tage bewirken. Zielzellen der BP’s sind die Osteoklasten sowie deren Vorläuferzellen; nach Aufnahme der BP’s in die Osteoklasten kommt es zu einer
- Hemmung der Osteoklastenaktivität durch Verminderung der Säure- und Enzymsynthese
- Hemmung der Osteoklastenadhäsion in den Resorptionslakunen
- Abnahme der Osteoklastenanzahl durch Aktivierung von TGF-ß sowie vermehrte Sezernierung des „Osteoclast resorption inhibitors“ durch die Osteoblasten
- Induktion der Apoptose von Osteoklasten und ihren Vorläuferzellen

Die Wirkung der BP’s ist dabei von der Tatsache abhängig, ob N-haltige oder stickstofffreie Seitenketten am Kohlenstoff vorhanden sind: die N-haltigen BP’s interagieren mit dem Mevalonsäuremetabolismus und bewirken eine Hemmung der Prenylierung und Aktivierung verschiedener GTPasen sowie die Induktion der Apoptose. Die stickstofffreien BP’s induzieren eine Nekrose und Apotose der Osteoklasten.

Bisphosphonate in der Prävention und Therapie der Osteoporose
Bis zu 70% der Patienten mit PCA weisen aufgrund des höheren Lebensalters bereits eine präexistierende Osteoporose auf, die zu Knochenschmerzen und Frakturen prädisponiert. Auf dem Boden des therapieinduzierten Hypogonadismus ist mit einem weiteren Verlust der Knochendichte um ca. 5% innerhalb der ersten 5 Jahre sowie um ca. 20% innerhalb der ersten 10 Jahre nach Behandlungsbeginn zu rechnen [4-7]. Die sekundäre Osteoporose erhöht das Frakturrisiko insbesondere von Schenkelhals- und Wirbelkörperfrakturen um das 12fache. Dabei scheinen die Dauer der Androgendeprivation, Angehörigkeit zur kaukasischen Rasse und ein Body Mass Index < 25 kg/m2 signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung von Frakturen darzustellen.
BP’s haben sich als effektive medikamentöse Maßnahme in der Therapie und Prävention der primären männlichen Osteoporose bewährt. Die tägliche Gabe von 10 mg Alendronat über ein Intervall von 2 Jahren führte in einer randomisierten placebokontrollierten Studie an 241 Männern zu einer Zunahme der Knochendichte im Bereich der LWS und des Schenkelhalses sowie zu einer signifikanten Reduktion des vertebragenen Frakturrisikos [9].
Mittlerweile liegen einige prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Studien auch bei der durch Androgendeprivation hervorgerufenen Osteoporose beim PCA vor.
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Crossover Studie erhielten 21 Männer mit einem metastasierten PCA und einer mindestens 6-monatigen antiandrogenen Therapie entweder eine einmalige intravenöse Gabe von 90 mg Pamidronat oder Placebo [11]; ein Crossover der beiden Gruppen erfolgte nach 6 Monaten. 10 altersentsprechende Patienten mit einem lokalisierten PCA und Strahlentherapie dienten als Kontrollkollektiv. Während in der Placebo- sowie in der Kontrollgruppe eine signifikante Abnahme der Knochendichte in der LWS bei 70% der Patienten registriert wurde, bewirkte die einmalige Pamidronatgabe ein Zunahme der Knochendichte um durchschnittlich 8%. In einer weiteren Studie an 47 Patienten unter antiandrogener Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem PCA ohne Nachweis von Knochenmetastasen wurde durch die intravenöse Applikation von 60 mg Pamidronat in 12-wöchentlichen Intervallen über 48 Wochen keine Reduktion der Knochendichte im Bereich von LWS und Schenkelhals dokumentiert, während es in der Placebogruppe zu einem signifikanten Abfall der Knochendichte kam [12].
Die 3-monatliche Gabe von 4 mg Zoledronat über 1 Jahr führte bei 106 Patienten mit ossär metastasiertem PCA unter Androgendeprivation zu einer signifikanten Zunahme der Knochendichte im Bereich von LWS, Schenkelhals und Trochanter während in der Placebogruppe ein signifikanter Abfall der Knochendichte beobachtet wurde [10]. Aufgrund der noch kurzen Nachbeobachtungszeiten ergaben sich zwischen den beiden Gruppen keine signifikanten Differenzen in der Rate der pathologischen Frakturen. 0
Auf dem Boden der derzeit vorliegenden Studien kann ein Benefit der Bisphosphonate in der Prävention der durch Androgendeprivation induzierten Osteoporose und ihrer sekundären Komplikationen verzeichnet werden. Aufgrund fehlender Studien bleibt jedoch offen, ob die Anwendung komplementärer Behandlungsalternativen wie Vitamin D, Calcium und regelmäßige körperliche Aktivität nicht zu ähnlich effektiven Ergebnissen bei geringeren Kosten führen kann (Tabelle 2).

Prävention skeletaler Komplikationen durch ossäre Filiae
Skeletale Komplikationen durch ossäre Filiae wie Knochenschmerz, pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, Notwendigkeit zur palliativen Bestrahlung oder Knochenchirurgie stellen die wesentliche tumorassoziierte Morbidität des metastasierten PCA dar [1].
Bis dato wurden 3 prospektiv randomisierte, placebo-kontrollierte Studien publiziert, die den Einfluss der BP’s auf skeletale Ereignisse beim metastasierten PCA evaluierten [13-15]. In einer Studie des MRC wurden 311 Patienten mit hormonsensitivem PCA mit oralem Clodronat oder Placebo therapiert; in der Clodronatgruppe fand sich eine signifikante Verlängerung des Zeitintervalles bis zum Auftreten symptomatischer Knochenmetastasen von 26 Monaten versus 20 Monaten; zusätzlich verlängerte sich das mediane Überleben in der Clodronatgruppe um 7 Monate (34 vs. 27 Monate). 1
Nach einem mittleren Follow-up von 59 Monaten müssen diese vielversprechenden Daten jedoch relativiert werden: obwohl die Patienten in der Clodronatgruppe einen signifikant besseren WHO-Status aufwiesen, zeigte sich nur eine deutlich verringerte ossäre Progressionsrate sowie ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben, das jedoch keine statistische Signifikanz erreichte (p=0,066 bzw. p=0,08) [13]. In einer weiteren Studie [14] erhielten 208 Patienten mit HRPCA und symptomatischen Knochenmetastasen Mitoxantron/Prednison in Kombination mit Clodronat oder einem Placebo. Die zusätzliche Gabe von Clodronat hatte lediglich bei den Patienten mit stärksten Schmerzen einen additiven analgetischen Effekt, während sich für die übrigen Patienten kein Benefit einstellte.
In der größten bisher durchgeführten prospektiv randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie verglichen Saad et al. [15] den Effekt von Zoledronat versus Placebo bei 643 Patienten mit Knochenmetastasen bei progredientem PCA unter antiandrogener Therapie.
Die Patienten erhielten 4 mg Zoledronat, 8 mg Zoledronat oder Placebo als 15-minütige Infusion in 3-wöchentlichen Intervallen über insgesamt 15 Monate (20 Zyklen). Das primäre Zielkriterium der Studie war die Reduktion skeletaler Ereignisse unter der BP-Therapie, sekundäre Zielkriterien beinhalteten das Zeitintervall bis zum Auftreten skeletaler Ereignisse, Tumorprogression, Beeinflussung der Lebensqualität. Nachdem in der 8-mg-Gruppe eine hohe Rate von Niereninsuffizienzen beobachtet worden war, wurde der Behandlungsarm gestoppt und mit 4 mg fortgeführt. Die Rate skeletaler Ereignisse war in der 4-mg-Gruppe gegenüber der Placebogruppe mit 33,2% versus 44,2% signifikant reduziert; es fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied in der 8/4-mg-Gruppe gegenüber der Placebogruppe (38,5% vs. 44,2%). Auch die Rate pathologischer Frakturen lag in der 4-mg-Gruppe mit 13,1% signifikant niedriger als in der Placebogruppe mit 22,1% (p = 0,015), während sich auch hier keine signifikante Differenz zwischen der 8/4-mg-Gruppe und der Placebogruppe ergab (14,9% vs. 22,1%). Die Zeit bis zum Auftreten des ersten skeletalen Symptoms war in der Zoledronat 4-mg-Gruppe signifikant gegenüber der Placebogruppe verlängert; 450 Tage nach Behandlungsbeginn waren in der 4-mg-Gruppe noch 55,1% der Patienten ohne Knochenereignisse während dies in der Placebogruppe nur noch 42,8% der Patienten waren (p=0,011). Es fanden sich keine signifikanten Differenzen zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Zeit bis zur radiologisch gesicherten Progression der Knochenmetastasen, auf die mittlere Zeit bis zur objektiven Tumorprogression, auf die Lebensqualität sowie auf die mittlere Überlebenszeit.
Auch wenn die Studie erstmals einen positiven Effekt der BP’s auf die skeletale Morbidität bei Patienten mit ossären Metastasen bei PCA zu vermitteln scheint, müssen die Resultate vorsichtig interpretiert werden und dürfen nicht zu einem unkritischem Einsatz von Zoledronat bei allen Patienten mit ossären Filiae führen. Bis dato ist nicht gesichert, ob die Ergebnisse durch Zoledronat auf einem antiosteoporotischen Effekt oder auf einer Interaktion mit den Metastasen beruhen. Zudem muss berücksichtigt werden, dass die Lebensqualität unter der Therapie durch Nebenwirkungen wie Fatigue, Anämie, Myalgie, Fieber, Schwindel und Ödeme der unteren Extremitäten gegenüber der Placebogruppe deutlich eingeschränkt war.
Aus unserer Sicht und den zu der Studie begleitenden Empfehlungen sollte der Einsatz von Bisphosphonaten in 4-wöchentlichen Intervallen sicher bei allen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko (Schmerzen, erhöhte Serumkonzentration der aP, multiple Metastasen in der Szinitigraphie) erfolgen; bei Vorliegen isolierter Knochenmetastasen ist wahrscheinlich die 3-monatliche Gabe, wie bei der Osteoporose empfohlen, ausreichend. Weitergehende Empfehlungen müssen durch Studien zum adjuvanten oder frühzeitigen Einsatz bei minimaler Knochenmetastasierung abgesichert werden.
Ein unkritischer Einsatz aller BP’s beim metastasierten PCA zur Vermeidung skeletaler Komplikationen könnte somit, ähnlich wie für Pamidronat beim ossär metastasierten Mammakarzinom [16] bereits nachgewiesen, zu einer unverhältnismäßigen Erhöhung der Gesamtkosten führen. 2

Palliative Schmerztherapie durch Bisphosphonate
Seit der Erstbeschreibung der palliativen Effektivität von Clodronat bei Patienten mit hormonrefraktärem PCA (HRPCA) und schmerzhaften Knochenmetastasen (Tabelle 3), wurden eine Vielzahl von Studien publiziert, die die analgetische Potenz der BP’s reproduzieren konnten [8, 17].
Heidenreich et al. [17] applizierten Clodronat zunächst als intravenöse Aufsättigung über 8 Tage (300 mg/die), gefolgt von einer oralen Erhaltungstherapie (1.600 mg/die) in einer prospektiven, offenen einarmigen Studie an 85 konsekutiven Patienten mit HRPCA und schmerzhaften Knochenfiliae. Die Autoren erzielten eine signifikante Schmerzreduktion und eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität bei 75% der Patienten. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei 18% der Patienten beobachtet, ein Therapieabbruch war bei 6% aufgrund dieser Begleiterscheinungen nötig.
In placebokontrollierten prospektiven Studien wurde ein analgetischer Benefit für Clodronat jedoch nur bei Patienten mit ausgeprägter Schmerzsymptomatik [18, 19] erzielt; andere Studien konnten lediglich einen geringeren Analgetikaverbrauch in der Clodronatgruppe im Vergleich zur Placebogruppe verzeichnen.
Pamidronat in einer Dosierung von 30-60 mg wöchentlich und 90-120 mg monatlich bewirkt in ca. 50% der Patienten eine signifikante Schmerzreduktion [20, 21].
In weiteren nichtrandomisierten, teils placebokontrollierten Studien wurde eine signifikante Schmerzreduktion mit konsekutiver Verbesserung der Lebensqualität bei 60-75% und 92% der Patienten nach Gabe von Olpandronat bzw. Ibandronat dokumentiert [22].
Unter Berücksichtigung der Kriterien einer evidenz-basierten Medizin kann festgehalten werden, dass die BP’s einen festen Stellenwert in der Therapie schmerzhafter Knochenmetastasen bei HRPCA einnehmen. Die Indikation sollte insbesondere dann gestellt werden, wenn konventionelle analgetische Maßnahmen versagt haben oder wenn andere onkologische oder orthopädische Interventionen verzögert realisiert werden können oder aufgrund der allgemeinen Situation des Patienten nicht indiziert sind.

Bisphosphonate zur Prävention von Knochenmetastasen
Die Entwicklung von Knochenmetastasen kann bereits zu einem sehr frühen Stadium des Primärtumors einsetzen, wenn Tumorzellen zirkulieren und sich in den Nischen des ossären Sinussystems ansiedeln [3]. Exprimieren die Tumorzellen Proteasen, können sie die Gefäßwand und das angrenzende Bindegewebe der Sinusoide penetrieren und auf der Knochenoberfläche anhaften. Die beim PCA dominierenden osteoblastischen Metastasen werden insbesondere durch die Überexpression des Endothelin-1 mit konsekutiver Stimulation der Osteoblasten ausgebildet. Weitere in die Osteoblastenstimulation involvierte Faktoren sind TGF-ß2, die BMPs 2, 3, 4 und 5, uPA sowie das aminoterminale Fragment (ATF) des uPA. Das ATF des uPA vermittelt den Osteoblasten eine mitogene Aktivität; zudem konnte gezeigt werden, dass ATF nach Bindung an den uPA-Rezeptor eine fokale Proteolyse bewirkt sowie die Expression der Wachstumsfaktoren c-myc, c-jun und c-fos induziert. PSA bewirkt eine Stimulation anderer osteoblastenstimulierender Faktoren wie TGF-ß2 und IGF-1. TGF-ß2 wiederum kann den Osteoklastenaktivator PTHrP stimulieren und somit zu einer generalisierten Knochenresorption beitragen, die zur Bereitstellung des für die vermehrte Knochenneubildung notwendigen Calciums notwendig ist („bone hunger syndrome“). Der nach erfolgreicher Einnistung der Tumorzellen in den Knochen aktivierte Teufelskreis parakriner und autokriner Regulationsabläufe könnte durch spezifische Inhibitoren durchbrochen oder verhindern werden.

Apoptoseinduktion und Proliferationshemmung
Auch wenn die exakten molekularen Mechanismen der BP-Wirkung noch nicht bekannt sind, ist aus einer Vielzahl von in-vitro Studien bekannt, dass Pamidronat und Clodronat eine Apoptose von PCA Zellen (z. B. PC3, DU145 und LNCaP) induzieren können [23-27], während Zoledronat eine signifikante Proliferationshemmung der PCA-Zellen bedingt. Desweiteren sind BP’s in der Lage, die Adhäsion von PCA Zellen an mineralisierten sowie nicht-mineralisierten extrazellulären Knochenmatrices zu unterbinden; die lokale Invasion des Knochens durch metastatische Tumorzellen kann durch Hemmung der proteolytischen Aktivität von MMPs inhibiert werden.
Präklinische Daten an Tiermodellen deuten daraufhin, dass BP’s einen solchen Effekt ausüben können, wenn sie vor stattgehabter Adhäsion der Tumorzellen in den Knochen oder Weichteilgewebe appliziert werden [28].
In einem etablierten Tiermodell wurde nach Injektion von PCA-Zellen in die Tibia von SCID-Mäusen überprüft, ob Zoledronat die Ausbildung von osteoblastischen und osteolytischen Metastasen inhibieren kann [29]. Es wurden die PCA-Zelllinien PC-3 mit Bildung osteolytischer Metastasen und LAPC-9 mit Bildung osteoblastischer Metastasen intratibial injiziert. Um für weitere klinische Studien den idealen Zeitpunkt des Behandlungsbeginns bestimmen zu können, wurden 3 Therapiearme gewählt: prophylaktische Zoledronatgabe vor Tumorzellinjektion, Zoledronatgabe am Tag der Tumorzellinjektion und Zoledronatgabe nach Ausbildung von Knochenfiliae.
Während sich in der unbehandelten Kontrollgruppe klassische osteolytische und osteoblastische Filiae ausbildeten, konnte kein Wachstum von Osteolysen nach prophylaktischer oder der intratibialen Injektion unmittelbar folgenden Zoledronatgabe beobachtet werden; Zoledronat nach Ausbildung von manifesten Osteolysen hatte keinen Einfluss mehr auf den weiteren Krankheitsverlauf. Interessanterweise hatten weder die prophylaktische, die zeitgleiche noch die verzögerte Zoledronatgabe einen Einfluss auf die Ausbildung osteoblastischer Metastasen, die sich in gleicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe entwickelten.
Die Autoren widerlegen aufgrund der experimentellen Daten zum einen die Hypothese, dass der Bildung osteoblastischer Herde eine Aktivierung von Osteoklasten vorausgehen muss. Zum anderen stellt sich die Frage nach der klinischen Effektivität von Zoledronat in der Prävention von Knochenmetastasen bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach lokaler Therapie mit kurativer Intention, die jedoch nur in prospektiv randomisierten klinischen Studien geprüft werden kann.
Diese Befunde konnten in einem weiteren ossären Invasionsmodell zum Prostatakarzinom reproduziert werden. Nur die osteolytischen, nicht aber die osteoblastischen Herde wurden durch BPs in ihrem Auftreten signifikant reduziert. In einem weiteren Tiermodell an Nacktmäusen führte die prophylaktische Behandlung mit Ibandronat zu einer Prävention der Ausbildung von Knochenmetastasen. Die zeitgleiche Ibandronatgabe verringerte das Metastasenwachstum bzw. führte zu einer Rückbildung der osteolytischen Herde [30, 31].

Die Umsetzung der präklinischen Daten in klinische Studien hat gerade begonnen [32]; die adjuvante Therapie durch Ibandronat oder Zoledronat ist bei Patienten mit histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen nach radikaler Prostatektomie bzw. bei Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem PCA und hohem Progressionsrisiko auf der Basis von klinisch etablierten und validierten Nomogrammen in prospektiv randomisierten Rahmenbedingungen geplant. Nachdem unter in-vitro Bedingungen ein additiver Effekt der Kombination von Taxanen mit BP’s nachgewiesen werden konnte [33, 34], erscheint die Kombination von Ibandronat und Docetaxel in Verbindung mit einer zeitlich limitierten antiandrogenen Begleittherapie eine sinnvolle therapeutische Option unter adjuvanten Bedingungen. 3

Quelle: Literatur
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  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib