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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Juni 2017

6th Heidelberger Myeloma Workshop: Entwicklungen und Fortschritte

Die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) hat sich in den letzten 15 Jahren deutlich verbessert. Das Gesamtüberleben liegt heute bei über 10 Jahren, während früher von einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 3-5 Jahren auszugehen war. Zu verdanken ist dies dem enormen Fortschritt in der Myelom-Forschung. In Heidelberg erhielten die Teilnehmer umfassende Informationen über neue Forschungsergebnisse sowie Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms und sich daraus eröffnende Chancen für die Patienten.
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Das Multiple Myelom ist eine sehr heterogene Erkrankung. Nur der Nachweis genetischer Veränderungen und klinischer molekularer Marker ermöglicht die Stratifizierung in bestimmte Subgruppen für eine gezielte und auf den Patienten zugeschnittene Therapie. Einen hohen prädiktiven Wert besitzen die Größe und Anzahl der fokalen Läsionen in Knochen und Knochenmark sowie deren Veränderungen im Verlauf einer Therapie, was heute mittels MRT und PET/CT sehr gut dargestellt werden kann. Verschiedene Studien konnten inzwischen nachweisen, dass residuelle fokale Läsionen im Knochenmark, insbesondere nach Hochdosis-Chemotherapie, mit einer schlechten Prognose und einem frühen Rezidiv assoziiert sind, berichtete Prof. Dr. Jens Hillengaß, Heidelberg. Außerdem wies er darauf hin, dass ein negativer Befund im Beckenkamm zur Bestätigung einer kompletten Remission die tatsächliche Tumormasse möglicherweise nicht korrekt einschätzt, da in anderen Bereichen des Skelettsystems noch residuale fokale Läsionen vorhanden sein können.

Die Einführung neuer Substanzen wie den immunmodulatorischen IMiDs, HDAC-Inhibitoren, Proteasom-Inhibitoren und monoklonale Antikörper und deren Kombination mit einer Stammzelltransplantation trug entscheidend zur Verbesserung der Prognose bei. Als einen der großen Fortschritte bezeichnete Prof. Dr. Christof Scheid, Köln, die Einführung der Proteasom-Inhibitoren. In der Therapie nicht transplantierbarer Patienten hat sich VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison) als Standard etabliert, und auch bei transplantierbaren Patienten sind Bortezomib-basierte Induktionsregime hoch effektiv, insbesondere beim Hochrisiko-Myelom.

Von dem Next-Generation-Proteasom-Inhibitor Carfilzomib profitieren nach den Studiendaten von ASPIRE und ENDEAVOR vor allem Patienten im ersten Rezidiv mit einem langen medianen progressionsfreien Überleben (PFS) und einer höheren Rate an tiefen Remissionen. Gleichzeitig war die Rate schwerer peripherer Neuropathien geringer. Kürzlich wurde mit Ixazomib der erste orale Proteasom-Inhibitor zugelassen, der in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason das PFS signifikant verlängert. Die damit mögliche komplette orale Applikation ist besonders interessant für Langzeit-Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie-Ansätze, sagte Scheid.

Das Oberflächenprotein CD 38 wird auf allen Myelom-Zellen stark exprimiert und ist das Target des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab. Der Antikörper wirkt zytotoxisch und tötet Myelom-Zellen direkt ab. Daratumumab scheint aber auch immunmodulatorisch zu wirken, indem immunsuppressive, regulatorische T-Zellen (Tregs) eliminiert werden, die ebenfalls CD38 exprimieren, erklärte Prof. Dr. Torben Plesner, Vejle, Dänemark. Außerdem, so Plesner, wird auch die Entstehung immunsuppressiver Adenosine im Tumor-Microenvironment verhindert. Die immunmodulatorische Aktivität von Daratumumab würde auch das verlängerte Gesamtüberleben von Myelom-Patienten erklären, die kein partielles Ansprechen auf Daratumumab gezeigt hatten. Eine bemerkenswert hohe Aktivität zeigte Daratumumab in Kombination mit Bortezomib/Dexamethason und Lenalidomid/Dexamethason bezüglich Ansprechraten, PFS sowie Dauer und Tiefe der Remission. Ein weiterer Anti-CD38-Antikörper, Isatuximab, der ebenfalls Tregs eliminieren kann, befindet sich in klinischer Entwicklung. Kürzlich zugelassen wurde ein weiterer Antikörper, Elotuzumab, der sich spezifisch gegen das Glykoprotein SLAMF7 richtet. Dieser Antikörper wirkt über zwei Wege: Er bindet an SLAMF7 auf NK-Zellen und aktiviert sie. Durch die Bindung an SLAMF7 an den Myelom-Zellen werden die aktivierten NK-Zellen rekrutiert, welche diese Myelom-Zellen erkennen und zerstören.

Ein weiterer vielversprechender Ansatz sind gegen das B-Zell-Reifungsprotein BCMA gerichtete CAR-T-Zellen (s. S. 348).


Immuntherapie

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist beim Multiplen Myelom ebenfalls ein neuer Ansatz. Auf normalen Plasmazellen wird PD-L1 nicht exprimiert, während dieser Marker auf malignen Myelom-Zellen überexprimiert wird – und zwar in unterschiedlichem Ausmaß, berichtete Prof. Dr. Ashraf Badros, Kairo, Ägypten. Sehr hoch sind die PD-L1-Level bei den prognostisch ungünstigen hyperdiploiden Fällen sowie in der Rezidiv-Situation. Als Monotherapie war die Wirkung der PD-1-Inhibitoren jedoch enttäuschend. Dafür ist die Kombinationstherapie vielversprechend, wie die Ergebnisse der Studie Keynote-023 zeigten, in der Pembrolizumab mit dem IMiD Lenalidomid und Dexamethason kombiniert wurde für die Therapie von stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM. Die Hälfte der Patienten zeigte ein Ansprechen mit einer medianen Ansprechdauer von 11,3 Monaten (1). In einer weiteren Phase-II-Studie mit Pomalidomid als Kombinationspartner lag die Ansprechrate bei 65% und war ähnlich hoch bei doppelt refraktären und Hochrisikopatienten; die mediane Dauer des Ansprechens betrug 16,3 Monate (2).

Trotz Einführung der Single- und Tandemtransplantation und der neuen Substanzen und Therapieansätze führt die allogene Stammzelltransplantation (SZT) immer noch zur höchsten Rate klinischer kompletter und molekularer Remissionen, sagte Prof. Dr. Nicolaus Kröger, Hamburg. In 30-40% der Fälle werden langfristige krankheitsfreie Überlebenszeiten induziert. Größter Nachteil sind die Post-Transplantationskomplikationen wie Graft-Versus-Host-Disease und Infektionen, die in letzter Zeit jedoch durch neue Strategien wie intensitätsreduzierte Konditionierung und bessere supportive Therapien seltener geworden sind. In Europa gibt es einen Trend hin zu vermehrtem Einsatz bei Rezidiv nach einer autologen SZT, der Einsatz als Erstlinientherapie entweder als Allo- oder Auto-allo ist rückläufig.

Eine Erhaltungstherapie nach autologer SZT kann das PFS verlängern. Vor kurzem hat die Europäische Kommission Lenalidomid als Monotherapie für die Erhaltungstherapie erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die eine ASZT erhalten haben, zugelassen. 3 randomisierte Studien mit Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach ASZT sind inzwischen abgeschlossen, berichtete Prof. Dr. Anders Waage, Oslo, Norwegen. Lenalidomid wurde jeweils bis zum Rezidiv oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen gegeben. In einer Metaanalyse dieser Studien, in die Daten von über 1.200 Patienten eingingen, lag das mediane Überleben in der Kontrollgruppe bei 86 Monaten und war in der Lenalidomid-Gruppe zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.


Optionen für nicht transplantierbare Patienten

Die aktualisierten Ergebnisse der FIRST-Studie bestätigen auch den Überlebensvorteil für Patienten mit neu diagnostiziertem MM, für die eine Transplantation nicht in Frage kommt, die mit kontinuierlichem Lenalidomid behandelt werden. Bei Patienten mit Standardrisiko, die z.B. aufgrund des Alters für die Transplantation nicht geeignet sind, kann die Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason begonnen und bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen weitergeführt werden, sagte Prof. Dr. Heinz Ludwig, Wien, Österreich. Am meisten scheinen Patienten mit einer tiefen Remission von der kontinuierlichen Therapie zu profitieren. Fitte ältere Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik sollten laut Ludwig ein Regime bekommen, das einen Proteasom-Inhibitor, ein IMiD und Dexamethason enthält, wie z.B. VRD (Bortezomib/Lenalidomid/Dex). Ältere Patienten, die als „frail“ eingestuft werden, sind Kandidaten für eine Zweier-Kombination mit reduzierter Anfangsdosis. Ältere Patienten profitieren insbesondere von einer oralen Therapie wie Lenalidomid/low-dose Dexamethason, so Ludwig. Er wies darauf hin, auch das Stroma im Blick zu behalten und auf multimodale Ansätze abzuzielen.


 
Laufende Studien zum Multiplen Myelom

Seit 2005 führt die GMMG (German-Speaking Myeloma Multicenter Group) alle Studien nach den Richtlinien der „Good Clinical Practice“ durch. Aktuell rekrutiert die große Multicenterstudie HD6 Patienten mit Multiplem Myelom (Alter bis 70 Jahre) für die Erstlinientherapie. Geprüft werden neuer Substanzen (Bortezomib, Lenalidomid) in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Elotuzumab innerhalb eines Hochdosis-Chemotherapie-Konzepts.

In der laufenden Studie GMMG BIRMA wird die Wirksamkeit der kombinierten Hemmung von BRAF und MEK geprüft bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom (rr/MM) und BRAFV600 Mutation.

Ende 2016 startete die Studie DANTE für Patienten mit rr/MM und schwerer Niereninsuffizienz, in der die Wirksamkeit von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib/Dexamethason geprüft wird.

Einen Überblick der Studien der GMMG finden Sie unter: https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Studien.131764.0.html
(as)
6th Heidelberg Myeloma Workshop. 05.-06.05.2017, Heidelberg
Literatur:
(1) Mateos M et al. J Clin Oncol 2016;34.
(2) Badrod A et al. Blood 2016;128(22),490a.
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