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Medizin

18. März 2020 EGFR-mutiertes mNSCLC: Ramucirumab + Erlotinib neue Therapieoption in der Erstlinie

Die Systemtherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) richtet sich nach der molekularen Diagnostik: Liegen keine aktivierenden Mutationen vor, kommt eine Immuntherapie (+/- Chemotherapie) infrage, bei Vorliegen von Treibermutationen kann eine zielgerichtete Therapie eingeleitet werden. Die Zahl der behandelbaren genetischen Veränderungen nimmt stetig zu. „Deshalb ist eine adäquate molekulare Testung von enormer Bedeutung“, so Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.
Bestimmte Mutationen können mit spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt werden. Aktivierende Mutationen des EGF-Rezeptors (Exon 19-Deletion, Exon 21 L858R-Punktmutation) kommen bei NSCLC-Patienten aus dem asiatischen Raum mit 47% relativ häufig vor, in Europa beträgt die Prävalenz ca. 15%. EGFR-TKIs zeigen eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit als eine Chemotherapie, doch die Patienten werden früher oder später progredient. „Auch die zielgerichtete Therapie hat eine endliche Wirksamkeit“, so Reck.

Gesteigerte Effektivität zielgerichteter Therapien

Die Effektivität zielgerichteter Therapien könne z.B. verbessert werden, indem man das Molekül verbessere. Inzwischen steht mit Osimertinib ein EGFR-TKI der 3. Generation zur Verfügung. Ein weiterer Ansatz sei die Kombination eines TKI mit Chemotherapie, die zwar eine bessere Wirksamkeit zeige, allerdings auch erhöhte Toxizität. Der dritte Ansatz ist die Kombination von TKI und antiangiogener Substanz. Die duale Blockade des VEGF- und des EGFR-Signalwegs hemmt sowohl die Tumor- als auch die Angiogenese. In präklinischen Experimenten konnte durch diese Kombination die Entwicklung einer EGFR-T790M-Mutation verzögert werden. Die Tumorangiogenese kann entweder durch Ligandenhemmung, z.B. mit Bevacizumab, oder durch Rezeptorblockade, z.B. mit dem Anti-VEGF-Rezeptor-2-Antikörper Ramucirumab, der die Bindung mehrerer Liganden (VEGF-A, C und D) verhindert, inhibiert werden. In einer Zelllinie mit Exon 19-Deletion und Exon 21-Mutation konnte die Kombination aus EGFR-TKI und Anti-VEGFR-Antikörper das Tumorwachstum im Vergleich zu den Einzelsubstanzen besser unterdrücken.

RELAY-Studie

Die klinische Wirksamkeit von Ramucirumab + Erlotinib wurde in der Phase-III-Studie RELAY (1) bei nicht-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC (mNSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen vs. Placebo + Erlotinib, den damaligen Standard zu Beginn der Rekrutierung 2016, untersucht. Ausgeschlossen waren Patienten mit ZNS-Metastasen oder mit zu Studienbeginn bekannter EGFR-T790M-Mutation. 77% der Patienten kamen aus Asien, 21-23% aus Europa und 53-55% hatten eine Exon 19-Deletion, 44-47% eine Exon 21-Mutation (L858R). Das vom Prüfarzt beurteilte mediane PFS in der ITT-Population lag bei 19,4 Monaten unter Ramucirumab + Erlotinib vs. 12,4 Monate unter Erlotinib alleine (HR=0,591). Bei Patienten aus westlichen Ländern wurde das PFS durch die Kombination im Median um 9,7 Monate verlängert (20,6 vs.10,9 Monate; HR=0,605). Das Effektivitätssignal in der Subgruppe der prognostisch eher ungünstigen Exon 21-Mutation war vergleichbar mit dem von Patienten mit Exon 19-Deletion (mPFS: 19,4 vs. 19,6 Monate). Bei der Ansprechrate (ORR) und Krankheitskontrollrate (DCR) gab es keine Unterschiede zwischen der Kombination und der TKI-Monotherapie (ORR: 76% vs. 75%; DCR: 95% vs.96%). Die Remissionsdauer war zugunsten der Kombination verlängert (18,0 vs. 11,1 Monate). „Das entsprach einer Risikoreduktion von 38%“, so Reck. Das Sicherheitsprofil von Ramucirumab + Erlotinib entsprach dem der beiden Einzelkomponenten, es wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Signale identifiziert. Therapiebezogene Nebenwirkungen (TEAEs) ≥ Grad 3 traten im Kombinationsarm häufiger auf als im Monotherapie-Arm (71,9% vs. 53,8%). Die häufigsten, d.h. bei ≥ 40% der Patienten aufgetretenen Grad-3-Nebenwirkungen der Kombinationstherapie waren Hypertonie (24%), akneiforme Dermatitis (15%) und erhöhte Leberwerte (ALT) (8%). „Bei einer gefäßaktiven Therapie stellt sich natürlich die Frage nach den Blutungsereignissen“, so Reck. Schwere gastrointestinale und endobronchiale Blutungen wurden kaum beobachtet. Es ist bekannt, dass 40-50% der Patienten unter EGFR-TKI-Therapie eine Resistenzmutation entwickeln, die mit einem Drittgenerations-TKI therapierbar ist. Bei Progress unter Ramucirumab + Erlotinib hatten 43% eine EGFR-T790M-Mutation entwickelt, im Vergleichsarm 47%.
Aufgrund der Daten der RELAY-Studie wurde Ramucirumab im Januar 2020 von der EMA in Kombination mit Erlotinib zugelassen zur Erstlinientherapie des mNSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen. „Wir haben eine neue Therapieoption für unsere Patienten, die auch bei Progression die Möglichkeit einer neuen Sequenz erhält“, so Reck.

Molekulare Diagnostik als Schlüssel zum Behandlungserfolg

Die systemische Therapie von NSCLC-Patienten wird zunehmend molekular gesteuert, so Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln. Gemäß Leitlinie ist vor Beginn einer Erstlinientherapie beim nicht-plattenepithelialen NSCLC Stadium IIIB/IV die Bestimmung des PD-L1-Status und die Testung folgender Gene erforderlich: EGFR, ALK, ROS1, BRAF und NTRK. Durch zielgerichtete Therapien lässt sich nämlich die Überlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie verlängern, bei besserer Lebensqualität. „Jeder Patient muss schnell und umfassend getestet werden und ein lebenslanges Monitoring erhalten“, sagte Büttner. Für die molekulare Testung stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung: auf Proteinebene Immunhistochemie (IHC) oder Immunassays, auf DNA- bzw. RNA-Ebene Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Polymerasekettenreaktion (PCR), Sanger-Sequenzierung und Next Generation Sequencing (NGS). Bei ca. 12% der NSCLC-Patienten in Europa wird eine EGFR-Mutation (Del19, L858R) gefunden. In dieser Situation ist in der Erstlinie die Behandlung mit dem Drittgenerations-TKI Osimertinib derzeitiger Weltstandard, so Büttner. Diese Therapie hat zu einem medianen PFS von 18,9 Monaten geführt. Mit der Kombination Ramucirumab + Erlotinib kann ein noch längeres PFS erzielt werden (median 19,4 Monate). „Die endgültigen OS-Daten müssten noch abgewartet werden, aber eine mögliche Schlussfolgerung könne sein, mit diesem Protokoll anzufangen und nach Progress bei T790M-Mutation auf Osimertinib zu wechseln“, so Büttners Einschätzung. Fast 50% der Lungenkrebs-Patienten erhalten heutzutage nach Schätzung in einem Zentrum des National Network Genomic Medicine (nNGM) eine molekulare Testung. Die Zentren, die sich auf bestimmte Mutationen spezialisiert haben, sind gut vernetzt und sorgen so dafür, dass die Patienten entsprechend ihrer molekularen Analyse, wenn keine zugelassene Therapie verfügbar ist, in klinische Studien kommen, um eine zielgerichtete Therapie zu erhalten. Die Testung an einem NGM-Zentrum wird von den Krankenkassen über einen Besonderen Versorgungsvertrag bezahlt, sodass jeder Lungenkrebs-Patient getestet werden kann. „Lungenkrebs ist eine tödliche Erkrankung, aber durch eine molekulare Diagnostik und konsequentes Monitoring schaffen wir es, zumindest für viele Patienten, eine sehr gute Lebensqualität zu erhalten und eine chronische Phase herzustellen“, so Büttner.

UM

Quelle: Pressekonferenz „Neue Optionen in der Therapie des EGFR-mutierten mNSCLC“, DKK, 20.02.2020, Berlin; Veranstalter: Lilly

Literatur:

Nakagawa K et al. Lancet Oncol 2019; doi: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5.


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