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Medizin

19. Juni 2019 APL-2-Studie bei Patienten mit Kälteagglutininkrankheit und warmer autoimmun-hämolytischer Anämie

Auf dem EHA wurden aktualisierte Daten aus der Phase-2-Studie PLAUDIT von APL-2 bei Patienten mit autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA), einschließlich Kälteagglutininkrankheit (CAD) und warmer autoimmun-hämolytischer Anämie (wAIHA), bekannt. Das Prüfpräparat APL-2 ist ein synthetisches zyklisches Peptid, das an ein Polyethylenglykol-(PEG)-Polymer konjugiert ist, welches spezifisch an C3 und C3b bindet und alle 3 Wege der Komplementaktivierung (klassisch, lectin und alternativ) effektiv blockiert. Die Daten der PLAUDIT-Studie wurden gestern in einer mündlichen Präsentation präsentiert.
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Fachinformation
In der laufenden PLAUDIT-Studie wurden 13 Patienten mit CAD für die subkutane APL-2-Behandlung aufgenommen, von denen 10 Patienten seit mindestens 168 Tagen auf APL-2 sind. Die Studie hat ebenfalls 11 Patienten mit wAIHA aufgenommen, von denen 8 direkte Antiglobulintests (DAT) C3+ (C3+ wAIHA) waren. 5 der C3+ wAIHA-Patienten waren mindestens 168 Tage lang auf APL-2.

„Patienten mit autoimmuner hämolytischer Anämie auf APL-2 haben eine Verbesserung sowohl bei wichtigen hämatologischen Messungen als auch bei der Lebensqualität aufgezeigt, insbesondere bei Patienten mit CAD“, sagte Federico Grossi, CMO, Apellis. „Diese Daten bieten einen klaren Weg, um mit einer Phase-III-Studie mit APL-2 bei Patienten mit CAD voranzukommen, die wir voraussichtlich Anfang 2020 beginnen werden. Bei Patienten mit wAIHA, die eine Behandlung mit APL-2 erhalten, wenn eine signifikante Beteiligung des Komplementpfades vorliegt, haben wir ebenso hämatologische Verbesserungen beobachtet. Apellis wird weiterhin das Potenzial von APL-2 für Patienten mit C3+ wAIHA untersuchen.“

Kälteagglutininkrankheit (CAD) ist eine schwere, chronische, seltene Autoimmunerkrankung, die durch pathogene Immunglobulin-M-(IgM)-Antikörper verursacht wird, die bei Temperaturen unter 30oC mit roten Blutkörperchen (RBCs) reagieren und zur Verklebung der RBCs führt. Agglutinierte RBCs aktivieren einen Teil des körpereigenen Immunsystems, das als Komplementsystem bezeichnet wird und zur Zerstörung der RBCs führt. Die Krankheit ist oft durch chronische Anämie, schwere Müdigkeit und ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Ereignisse wie Schlaganfall gekennzeichnet. In den USA und in Europa gibt es schätzungsweise 10.000 CAD-Patienten. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für CAD.

Warme autoimmun-hämolytische Anämie (wAIHA) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch pathogene Immunglobulin G (IgG)-Antikörper verursacht wird, die mit RBCs reagieren und das Komplementsystem aktivieren können, was zur vorzeitigen Zerstörung von RBCs bei normaler Körpertemperatur führt. Die Krankheit ist oft durch schwere und potenziell lebensbedrohliche Anämie und andere akute Komplikationen gekennzeichnet, einschließlich schwerer und lebensbedrohlicher Hämolyse, großer Schwäche, vergrößerter Milz oder Leber, schneller Herzfrequenz, Brustschmerzen, Herzinsuffizienz und Ohnmacht.

CAD: Von den 10 Patienten, die Tag 168 erreichten:

70% zeigten einen Hb-Anstieg von ≥2 g/dL, 40% hatten Hb normalisiert (≥ 12,0 g/dL) und 80% hatten Hb ≥11,0 g/dL an Tag 168.
Der mittlere Hb-Wert stieg von 8,9 g/dL bei Studienbeginn auf 11,2 g/dL an Tag 168, was einem Anstieg von 2,4 g/dL entspricht (normaler Hb-Wert 12-16 g/dL). Mittlere Funktionsbewertung der Chronic Illness Therapy (FACIT) Fatigue Score stieg von 29,4 zu Beginn auf 39,1 an Tag 168, eine Verbesserung um 9,7 Punkte, wobei eine klinisch signifikante Zunahme 3 oder mehr Punkte beträgt. Die mittlere absolute Retikulozytenzahl (ARC) sank von 159 X 10⁹/L zu Beginn auf 64 X 10⁹/L an Tag 168 (normale ARC ist 30-100 X 10⁹/L). Das mittlere indirekte Bilirubin sank von 1,6 mg/dL zu Beginn der Studie auf 0,4 mg/dL an Tag 168 (normales indirektes Bilirubin beträgt 0,1-0,75 mg/dL). Die mittlere LDH sank von 500 U/L zu Beginn auf 183 U/L an Tag 168 (normale LDH ist 87-252 U/L). Zwei stark transfusionsabhängige Patienten haben nicht auf APL-2 reagiert und verließen die Studie an Tag 56 bzw. 108. Die verbleibenden transfusionsabhängigen Patienten (n=4) benötigten während der Erhaltungsbehandlung mit APL-2 (d. h. nach einer Woche nach Beginn der APL-2-Therapie) keine Transfusionen. Ein zuvor nicht transfusionsabhängiger Patient erhielt vor APL-2 stationär (innerhalb einer Woche nach Beginn der Dosierung) eine studienbegleitende Transfusion. Ein Patient nimmt noch immer an der Studie teil und hat Tag 168 noch nicht erreicht.

C3+ wAIHA: Von den 5 Patienten, die Tag 168 erreichten:

Der mittlere Hb-Wert stieg von 9,0 g/dL bei Studienbeginn auf 11,0 g/dL an Tag 168, was einem Anstieg von 2,0 g/dL entspricht (normaler Hb-Wert 12-16 g/dL). Der durchschnittliche FACIT Fatigue Score stieg von 38,4 zu Beginn auf 40,8 an Tag 168, eine Verbesserung um 2,4 Punkte.
Die mittlere ARC sank von 213 X 10⁹/L zu Beginn auf 92 X 10⁹/L an Tag 168 (normale ARC ist 30-100 X 10⁹/L). Das mittlere indirekte Bilirubin sank von 0,8 mg/dL zu Beginn der Studie auf 0,3 mg/dL an Tag 168 (normales indirektes Bilirubin beträgt 0,1-0,75 mg/dL).
Die mittlere LDH sank von 241 U/L zu Beginn auf 142 U/L an Tag 168 (normale LDH ist 87-252 U/L). Zwei der 8 eingeschriebenen C3+ wAIHA-Patienten verließen die Studie aufgrund mangelnder Reaktion. Einer der acht eingeschriebenen C3+ wAIHA-Patienten nimmt weiterhin an der Studie teil und hat den Tag 168 noch nicht erreicht. Die 3 registrierten Patienten, die nicht DAT C3+ waren, zeigten keine signifikante Reaktion und 2 haben die Studie verlassen.

Sowohl in der CAD- als auch in der C3+ wAIHA-Population war APL-2 im Allgemeinen gut verträglich; in der PLAUDIT-Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit APL-2 berichtet.

Quelle: Apellis Pharmaceuticals


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