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Medizin
13. Juni 2021
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PMBCL: LOH und EMAST als Prädiktoren für das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie

Der Verlust der Heterozygotie (LOH) in STR-Loci, erhöhte Mikrosatellitenveränderungen an ausgewählten Tetranukleotiden (EMAST) und Instabilität von Mononukleotid-Tandem-Repeats (Mikrosatelliteninstabilität, MSI) sind intrinsische Merkmale verschiedener Tumorzellen. SIe zu analysieren, könnte als Indikation für die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren dienen. Für das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL) sind diese molekularen Faktoren zur Bestimmung der Prognose der Erkrankung bisher nicht beschrieben worden. In der Studie, die auf dem EHA präsentiert wurde, ging es darum, die Häufigkeit von LOH und EMAST in Tumorzellen von PMBCL-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose zu analysieren und einen möglichen Zusammenhang mit der PD-L1 mRNA-Überexpression zu evaluieren (1). Die hohe Inzidenz von LOH und EMAST beim PMBCL kann bei einer signifikanten Anzahl von Patienten zum Versagen der Standardtherapie führen.
Die 5 Mononukleotid-Mikrosatelliten-Repeat-Marker BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 und NR-27 sind bei aggressiven Lymphomen aufgrund ihres geringen Vorkommens (bis zu 5%) möglicherweise nicht aussagekräftig. Außerdem kann in etwa der Hälfte der Fälle das veränderte Allel auch im Kontrollmaterial vorhanden sein, was möglicherweise nicht den Tumor, sondern die genetischen Eigenschaften des Patienten charakterisiert. Nach den Literaturdaten ist EMAST-H (hoher Grad) mit MSI-H bei soliden Tumoren assoziiert. Überlappende Kombinationen von Enzymen des DNA-Reparaturkomplexes sind für die Reparatur ungepaarter Basen und die Beseitigung von Oligonukleotid-Insertionsschleifen verantwortlich. Daher können bestimmte Defekte im DNA-Reparaturkomplex (MMR) sowohl zu MSI als auch zu EMAST führen.
 
 

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STR-Profile der DNA von Tumorzellen wurden an einer Kohorte von 72 de novo diagnostizierten PMBCL-Patienten analysiert, die am Nationalen Forschungszentrum für Hämatologie (Moskau, Russland) behandelt wurden. Die DNA wurde aus Tumorbiopsieproben isoliert, die bei der Diagnose entnommen wurden. Kontroll-DNA-Proben wurden aus dem Blut von Patienten in kompletter Remission oder aus dem Wangenepithel entnommen. STR-Profile für die LOH- und EMAST-Analyse wurden mittels PCR mit dem COrDIS Plus Multiplex-Kit zur Amplifikation von 19 STR-Markern und Amelogenin-Loci (Gordiz Ltd, Russland) bestimmt.  Die Fragmentanalyse wurde am ABI3130 Genetic Analyzer durchgeführt. Bei 15 Patienten wurden der LOH- und EMAST-Status ausgewertet und das relative PD-L1-mRNA-Expressionsniveau bei der Diagnose überprüft.

Erheblicher Anteil der Patienten mit LOH und EMAST

LOH wurde bei 37 von 72 Patienten (51,4%) festgestellt. EMAST wurde bei 40 Patienten (55,5%) gefunden; bei 24 von ihnen war EMAST von LOH begleitet. Bei allen EMAST-positiven Patienten betrug die Anzahl der beteiligten Loci nicht mehr als 4 von 19 (EMAST niedrig, weniger als ein Drittel des Mikrosatellitenmarker-Panels). Von 15 Patienten mit bekannter PD-L1-mRNA-Expression hatten 6 Patienten keine EMAST und keine PD-L1-Überexpression. 3 Patienten hatten EMAST mit 2-3 beteiligten Loci und PD-L1-Überexpression. Bei 4 Patienten wurde eine Kombination aus EMAST und normaler PD-L1-Expression und bei 2 Patienten keine EMAST und PD-L1-Überexpression gefunden. Bei Patienten mit EMAST und PD-L1-Überexpression sollte ein Versagen der Standardtherapie beachtet werden.

Die hohe Inzidenz von LOH und EMAST beim PMBCL kann bei einer signifikanten Anzahl von Patienten zum Versagen der Standardtherapie führen. EMAST als eine Variante der Mikrosatelliteninstabilität könnte für eine weitere Betrachtung als Prädiktor für das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie nützlich sein. Die Patienten mit EMAST und einer hohen PD-L1-Expression sollten als erste Kandidaten für eine Immuntherapie in Betracht gezogen werden.

ab

Quelle: EHA 2021

Literatur:

(1) Risinskaya N et al. EHA 2021, #EP558

 


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