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Medizin
05. März 2021

Pembrolizumab + Lenvatinib zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms: Überlegenes PFS und OS im Vergleich zu Sunitinib

Die Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CLEAR (KEYNOTE-581/Studie 307) wurden im Rahmen eines Vortrags (Abstract #269) auf dem virtuellen Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2021 vorgestellt: In der Studie wurde die Kombination von Pembrolizumab + Lenvatinib sowie die Kombination von Lenvatinib + Everolimus gegenüber Sunitinib zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) untersucht.
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Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führte zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS; HR=0,39; 95%-KI: 0,32-0,49; p < 0,001), des Gesamtüberlebens (OS; HR=0,66; 95%-KI: 0,49–0,88; p=0,005) und der objektiven Ansprechrate (ORR; relatives Risiko: 1,97; 95%-KI: 1,69–2,29; p< 0,001) gegenüber Sunitinib. Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus führte ebenfalls zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS (HR=0,65 (95%-KI: 0,53-0,80); p < 0,001) und der ORR (relatives Risiko: 1,48; 95%-KI:1,26-1,74; p< 0,001) gegenüber Sunitinib. Eine explorative Analyse zeigte, dass die Ergebnisse für das PFS und das OS über alle vordefinierten Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Risikogruppen (gutes, intermediäres und schlechtes Risikoprofil) konsistent waren. Umfassende Daten zu den MSKCC-Risikogruppen sind in dem im New England Journal of Medicine veröffentlichten Artikel „Lenvatinib Plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma“ zu finden. Die Sicherheitsprofile von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib sowie von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus stimmten mit den veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien überein.

„Weitere Bemühungen zur Verbesserung der Therapieergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom sind von entscheidender Bedeutung, da sich die Zahl der Menschen, bei denen die Erkrankung diagnostiziert wurde, in den letzten 50 Jahren mehr als verdoppelt hat und die Diagnose bei fast einem Drittel dieser Patienten bereits in einem fortgeschrittenem Stadium gestellt wird“, sagte Dr. Robert Motzer, Medical Oncologist, Kidney Cancer Section Head, Genitourinary Oncology Service am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führte zu einem medianen progressionsfreien Überleben von nahezu 2 Jahren, und 7 von 10 Patienten hatten ein objektives Ansprechen. Mit einer Reduktion des Sterberisikos um 34% verbesserte diese Kombination das Gesamtüberleben zudem signifikant im Vergleich zu Sunitinib. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Kombination Auswirkungen auf die klinische Praxis bei dieser schweren Krebserkrankung haben könnte.“

In Hinblick auf den primären Endpunkt PFS, der mittels einer unabhängigen Bewertung gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet wurde, reduzierte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib das Progressions- oder Sterberisiko um 61% (HR=0,39; 95%-KI: 0,32–0,49; p < 0,001) bei einem medianen PFS von 23,9 Monaten (95%-KI: 20,8–27,7) gegenüber 9,2 Monaten (95%-KI: 6,0–11,0) bei Patienten, die Sunitinib erhielten. In Bezug auf die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie reduzierte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib das Sterberisiko um 34% (HR=0,66; 95%-KI: 0,49–0,88; p=0,005) verglichen mit Patienten, die Sunitinib erhielten. Das mediane OS wurde, nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten, in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führte zu einem ORR von 71,0% (95%-KI: 66,3–75,7) mit einer kompletten Ansprech- (complete response, CR) Rate von 16,1% und einer partiellen Ansprech- (partial response, PR) Rate von 54,9% gegenüber einer ORR von 36,1% (95%-KI: 31,2–41,1) mit einer CR-Rate von 4,2% und einer PR-Rate von 31,9% bei Patienten, die Sunitinib erhielten (relatives Risiko: 1,97; 95%-KI: 1,69–2,29; p < 0,001). Die mediane Ansprechdauer (duration of response, DOR) bei Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, betrug 25,8 Monate (95%-KI: 22,1–27,9) gegenüber 14,6 Monaten (95%-KI: 9,4–16,7) bei Patienten, die Sunitinib erhielten.

„Diese vielversprechenden Ergebnisse sind ein Beleg für das Engagement unseres Unternehmens zur Verbesserung der Therapieergebnisse von Patienten, bei denen eine Krebserkrankung diagnostiziert wurde“, sagte Dr. Gregory Lubiniecki, Vice President, Oncology Clinical Research, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA (in Deutschland MSD). „In dieser Studie zeigte Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib überlegene Wirksamkeitsergebnisse gegenüber Sunitinib. Wir glauben, dass diese Kombination, im Falle einer Zulassung, eine wichtige neue Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom im Erstlinien-Setting darstellen kann.“

Im zweiten experimentellen Behandlungsarm der Studie reduzierte Lenvatinib in Kombination mit Everolimus das Progressions- oder Sterberisiko um 35% (HR=0,65; 95%-KI: 0,53–0,80); p < 0,001) bei einem medianen PFS von 14,7 Monaten (95%-KI: 11,1–16,7) gegenüber 9,2 Monaten (95%-KI: 6,0–11,0) für Patienten, die Sunitinib erhielten. Lenvatinib in Kombination mit Everolimus führte zu keiner Verbesserung des OS verglichen mit Sunitinib (HR=1,15; 95%-KI: 0,88–1,50; p= ,3). Das mediane OS wurde, nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten, in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die ORR betrug 53,5% (95%-KI: 48,3–58,7) mit einer CR-Rate von 9,8% und einer PR-Rate von 43,7% bei Patienten, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielten, gegenüber 36,1% (95%-KI: 31,2–41,1) mit einer CR-Rate von 4,2% und einer PR-Rate von 31,9% bei Patienten, die Sunitinib erhielten (relatives Risiko: 1,48; 95%-KI: 1,26–1,74; p < 0,001). Die mediane DOR bei Patienten, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielten, betrug 16,6 Monate (95%-KI: 14,6–20,6) gegenüber 14,6 Monaten (95%-KI: 9,4–16,7) bei Patienten, die Sunitinib erhielten.

Unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib führten Nebenwirkungen (treatment-related adverse events, TRAEs) bei 25,0% der Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab, bei 18,5% zum Absetzen von Lenvatinib und bei 9,7% zum Absetzen beider Medikamente. Unter Lenvatinib in Kombination mit Everolimus führten TRAEs bei 16,1% der Patienten zum Absetzen von Lenvatinib, bei 19,2% zum Absetzen von Everolimus und bei 13,5% zum Absetzen beider Medikamente. Im Sunitinib-Arm setzten 10,0% der Patienten die Medikation TRAE-bedingt ab. TRAEs vom Schweregrad 5 traten bei 1,1% der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auf, bei 0,8% im Behandlungsarm mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus und bei 0,3% im Sunitinib-Arm. TRAEs vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 71,6% der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auf, bei 73,0% unter Lenvatinib in Kombination mit Everolimus und bei 58,8% unter Sunitinib. Die häufigsten TRAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 20% der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib auftraten, waren: Durchfall (54,5%), Hypertonie (52,3%), Hypothyreose (42,6%), verminderter Appetit (34,9%), Fatigue/Abgeschlagenheit (32,1%) und Stomatitis (32,1%). Unter Lenvatinib plus Everolimus waren die häufigsten TRAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten: Durchfall (59,7%), Stomatitis (45,6%), Hypertonie (43,1%), Fatigue/Abgeschlagenheit (36,6%), verminderter Appetit (34,9%) und Proteinurie (31,8%). Im Sunitinib-Arm umfassten die häufigsten TRAEs jeglichen Schweregrades, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten: Durchfall (44,4%), Hypertonie (39,1%), Stomatitis (37,4%), Hand-Fuß-Syndrom (35,9%), Fatigue/Abgeschlagenheit (32,1%) und Übelkeit (27,6%).


CLEAR-Studie (KEYNOTE-581/Studie 307) Studiendesign (Abstract #269)

Bei der CLEAR-Studie (KEYNOTE-581/Studie 307) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT02811861), die Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab oder mit Everolimus im Vergleich zu Sunitinib zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht. Der primäre Endpunkt ist das PFS ermittelt durch eine unabhängige Bewertung gemäß RECIST-Kriterien (Version 1.1). Zu den sekundären Endpunkten zählen das OS, die ORR und das Sicherheitsprofil. Insgesamt wurden 1.069 Patienten randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeordnet:
Lenvatinib (20 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Pembrolizumab (200 mg intravenös alle drei Wochen); oder
Lenvatinib (18 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Everolimus (5 mg oral einmal täglich); oder
Sunitinib (50 mg oral einmal täglich jeweils für vier Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause).

Quelle: MSD, Eisai


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