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Medizin
22. September 2015

Ovarialkarzinom: Dll4-Blockade in Stromazellen vermittelt im präklinischen Modell antitumorale Effekte

Dll4 (Notch ligand delta-like 4) wurde in präklinischen Studien als vielversprechendes Target gegen die Tumorangiogenese identifiziert. Daher werden Dll4-Inhibitoren nun in klinischen Studien bei soliden Tumoren einschließlich dem Ovarialkarzinom evaluiert. Der voll humane monoklonale IgG1-Antikörper REGN421 (Enoticumab) bindet menschliches Dll4 und inhibiert den Notch-Signalweg. Im Mausmodell (Ovarialkarzinom-Xenograft) wurde Dll4 spezifisch vom Tumorendothel exprimiert. Eine Blockade von Dll4 zeigte potente Antitumor-Aktivität, die vollständig auf das vom Tumor-Stroma exprimierte Dll4, nicht auf das der Tumorzellen selbst, abzielte. Dennoch reduzierte sich sowohl in Blutgefäßen als auch in den die Blutgefäße umgebenden Tumorzellen das Notch-Signaling. Dies würde bedeuten, dass Endothel-exprimiertes Dll4 also möglicherweise in benachbarten Ovarialkarzinomzellen Notch-Signaling induzieren kann.

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Die Antitumor-Effekte durch die Dll4-Blockade konnte signifikant gesteigert werden, wenn gleichzeitig auch der VEGF-Signalweg inhibiert wurde. Dabei konnte die Kombinationsblockade auch normale Gefäßveränderungen, die von der Dll4-Blockade allein induziert wurden, wieder rückgängig machen. Die Autoren gehen davon aus, dass eine starke Rationale zur Antikörper-basierten Strategie besteht, Dll4 beim Ovarialkarzinom als Target anzugehen, besonders in Kombination mit einer VEGF-Blockade. (übers. v. Red.)

Literatur:

Frank Kuhnert, Guoying Chen, Sandra Coetzee et al. Dll4 Blockade in Stromal Cells Mediates Antitumor Effects in Preclinical Models of Ovarian Cancer. Published OnlineFirst September 16, 2015; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3773. http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/09/17/0008-5472.CAN-14-3773.abstract


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