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Medizin

28. Februar 2020 Novartis-Pipeline: Neue Substanzen und Fokus auf Kombinationstherapien

Die „differenzierte Immuntherapie" steht im Fokus der Forschungsaktivitäten, so Dr. Ulrike Haus, Novartis. Die Pipeline stützt sich auf 4 Säulen: solide Tumoren, Hämatologie, Immunonkologie und die Radioligandentherapie. Die zweite Generation der Immuntherapie (IO) wird sowohl miteinander kombiniert als auch mit CAR-T-Zellen, Target-Therapien und mit der neuen Radioligandentherapie. „Hier sind bereits viele Studien angelaufen.“ Die Hauptwirkstoffe dieser Pipeline sollen bis 2023 eine Zulassung erhalten, so Haus.
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Den Prüfwirkstoff Alpelisib (BYL719) beim HR+/HER2-negativen Mammakarzinom stellte Dr. Jörg Schubert, Novartis, vor. Mit dem alpha-selektiven PI3K-Inhibitor konnte in der Zulassungsstudie SOLAR-1 (1) bei endokrin vorbehandelten Patientinnen (n=572, davon 341 mit PIK3CA-Mutation) gezeigt werden, dass für Alpelisib + Fulvestrant bei vorhandener PI3CA-Mutation das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängert werden kann vs. Placebo + Fulvestrant (11,0 vs. 5,7 Monate) und vs. der nicht-mutierten Kohorte. Auch die Ansprechrate war unter Alpelisib + Fulvestrant höher als in der Placebo-Gruppe (26,6% vs. 12,8%). „Daher sollte das Tumormaterial per Liquid Biopsy vor Therapie identifiziert werden“, so Schubert. Die Primärmutation PI3CA bleibe zudem im Verlauf erhalten. Wichtigste Nebenwirkung von Alpelisib sei eine Hyperglykämie, die mit Antidiabetika wie Metformin behandelt werden könne, nicht jedoch mit Insulin. Die Studie enthielt auch gut eingestellte Typ-2-Diabetiker, lediglich Typ-1-Diabetes und chronische Pankreatitis waren Ausschlusskriterien. Die Zulassung, die von der FDA bereits im Mai 2019 erfolgte, wird in der EU für 2020 erwartet. Alpelisib wird auch in Kombination mit Chemotherapie beim triple-negativen Mammakarzinom sowie beim Ovarialkarzinom in Studien evaluiert.

Auch bei der seltenen Erkrankung PROS (PIK3CA-related Overgrowth Syndrome; geschätzte Inzidenz: 1:70.000), bei der Überwüchse von Gliedmaßen, Organen, Geweben etc. bislang nur operativ behandelt werden konnten, wird Alpelisib als medikamentöse Option evaluiert, da alle Patienten die PI3CA-Mutation aufweisen, so Dr. Christian Aigner, Novartis.

Bereits zugelassen für rheumatische Erkrankungen wie Gichtarthritis ist Canakinumab (ACZ885), das als Interleukin-1beta-Inhibitor Entzündungsprozesse hemmt. In der CANTOR-Studie (2) waren unter Canakinumab ein Zusammenhang weniger kardiologische Ereignisse und auch weniger Lungenkrebsfälle aufgefallen. Die Beobachtung gab es zuvor schon im Tiermodell mit 67% weniger Tumorwachstum. Das CANOPY-Studienprogramm beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) umfasst 4 Studien: Canakinumab neoadjuvant (CANOPY-N), Canakinumab adjuvant (CANOPY-A), Canakinumab + Pembrolizumab + Platin-haltige Chemotherapie (CANOPY-1) und Canakinumab + Docetaxel (CANOPY-2).

Zur chronischen myeloischen Leukämie (CML) stellte Dr. Michael Dreiseidler, Novartis, das Prüfmedikament Asciminib (ABL001) vor, einen allosterischen Inhibitor des BRC-ABL-Proteins. „Die CML ist gut zu behandeln, allerdings treten immer wieder primäre oder sekundäre Resistenzen in der ATP-Bindungsdomäne auf, wonach auf einen Schlag viele Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) als Optionen wegfallen“, so Dreiseidler. Asciminib ist für stark vorbehandelte CML-Patienten eine Alternative, die Ergebnisse der Zulassungsstudie als Monotherapie vs. Bosutinib (3) sollen auf dem ASH im Dezember 2020 vorgestellt werden.

Dr. Dirk Krüger, Advanced Accelerator Applications (AAA), erläuterte das Prinzip der Radioligandentherapie (RLT), das synonym auch als Peptidradiorezeptortherapie (PRT) bezeichnet wird. Als Ligand fungiert ein Peptid oder ein Antikörperfragment; Target ist ein hochexprimierter Rezeptor. Das radioaktiv markierte Molekül Lutetium-177, das an PSMA-617 gebunden ist, bindet wiederum an Tumorzellen mit dem bei den Patienten hochexprimierten PSMA (prostate-specific membrane antigen), sodass der Beta-Strahler 177-Lu diese Tumorzellen zerstört. Nach der NETTER-1-Studie erfolgte die Zulassung bereits zur Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET), für dieses Jahr soll die Indikation metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) dazukommen: Mit 177-Lu-PSMA-617 wurden 50 mCRPC-Patienten behandelt. Das nachhaltige Ansprechen betrug 62%, eine PSA-Senkung > 50% erfuhren 57% (4). Daten der Phase-III-Studie VISION (5) mit PSMA-positiven Patienten werden für die zweite Jahreshälfte erwartet.

Zur Pipeline gehören außerdem der Anti-TIM3-Inhibitor MBG453 zur Behandlung des Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndroms (MDS). Der Checkpoint TIM3 wird nur auf leukämischen Stammzellen exprimiert. In Kombination mit der hypomethylierenden Substanz Decitabin wurde MBG453 bei 19 MDS-Patienten eingesetzt. Die Rate Kompletter Remissionen (CR) lag bei 26,3%. Eine hämatologische Verbesserung erfuhren 15,8% der Patienten. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 57% (6).

Abschließend präsentierte Dr. Katharina Schober Daten zu dem Anti-PD-1-Antikörper PDR001 beim malignen Melanom, der als Backbone in mehreren globalen Studien eingesetzt wird, z.B. in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib beim fortgeschrittenen Melanom (COMBI-i-Studie (7)), in Kombination mit dem LAG3-Inhibitor LAG525 (8) oder in Kombination mit Canakinumab (9) sowie als Kombinationspartner von Target-Therapien wie INC280 (10) und Ribociclib (LEE011) (11)).

AB

Quelle: Workshop „Forschungsschwerpunkte von Novartis Oncology“ Pipeline und Studienwerkstatt, DKK, 18.2.2020, Berlin; Veranstalter: Novartis

Literatur:

(1) Fabrice A et al. N Engl J Med 2019; 380: 1929-1940, DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
(2) Ridker PM et al. N Engl J Med 2017; 377: 1119-1131, DOI: 10.1056/NEJMoa1707914
(3) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03106779
(4) Hofman M et al. Lancet Volume 19, ISSUE 6, P825-833, June 01, 2018, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30198-0
(5) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03511664
(6) Borate U et al. Phase Ib study of the anti-TIM-3 antibody MBG453 in combination with decitabine in patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). ASH 2019, #570.
(7) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02967692
(8) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03365791
(9) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02900664
(10) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02795429
(11)https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03294694


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