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Medizin
19. Juni 2019

Mikrobielle Signale veranlassen frühe Hämatopoese zur Reparatur von Darmgewebe

Neuen Erkenntnissen zu Folge kann die Hämatopoese im Knochenmark über angeborene Immunrezeptoren auf Signale von Mikrobiota reagieren, die diese bei Verletzungen im intestinalen Gewebe erzeugen. Es kommt zu einer Expansion hämatopoetischer Stammzell-Vorläuferzellen gefolgt von einer gerichteten Migration multipotenter Vorläuferzellen hin zu entzündeten lymphoiden Geweben sowie der Bildung myeloider Zellen, die auf intestinale Gewebereparatur spezialisiert sind.
Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) haben eine langsame Selbsterneuerung und differenzieren in adultem Knochenmark (BM), um eine lebenslange Hämatopoese aufrechtzuerhalten, wobei ihre Nachkommenzellen – Linien-beschränkte Vorläuferzellen, sich aktiv teilen und hauptsächlich zur täglichen Hämatopoese beitragen. Wenn Bedarf an hämatopoetischen Zellen besteht, z.B. aufgrund von Entzündungen oder Infektionen, können HSCs auch zur Selbsterneuerung und Differenzierung aktiviert werden. Um herauszufinden, auf welche Weise die HSCs und ihre Vorläuferzellen (HSPCs) Signale, die von verletzten Geweben ausgehen, detektieren und einordnen können, wurde ein Modell der entzündlichen Darmerkrankung (Inflammatory bowel disease, IBD) verwendet. Dabei wird bei Mäusen durch die Gabe von Dextran Sodium Sulfat (DSS) über das Trinkwasser eine akute Darmentzündung induziert.

Eine akute IBD induzierte die Proliferation und Expansion von HSPCs wie z.B. multipotenten Vorläuferzellen (MPPs), Vorläuferzellen der myeloiden Reihe im primären Knochenmark, während die Vorläuferzellen der lymphoiden Reihe reduziert wurden.

Unerwarteterweise befanden sich proliferierende MPPs (v.a. MPP2) in unmittelbarer Nähe zum Endothelium innerhalb Darm-assoziierter mesenterischer Lymphknoten (MLN), nicht aber in anderen Lymphknoten. Dies lässt vermuten, dass es sich bei der hämatopoetischen Antwort um eine dynamische und spezifische Reaktion auf die Darmentzündung handelt. Die genetische Depletion von Toll-like-Rezeptor(TLR)-abhängigen Signal-Molekülen resultierte in keiner Induktion der oben erwähnten hämatopoetischen Veränderungen – weder im Knochenmark noch in MLN, was für die Abhängigkeit vom TLR-Signal bezeichnend ist. Um herauszufinden, was den TLR aktiviert, wurden die Mäuse mit einem oder mehreren Antibiotika vorbehandelt, um spezifische Typen von Bakterien zu dezimieren. Eine Vorbehandlung mit Vancomycin und Ampicillin – beide effektiv gegen gram-positive Bakterien – setzen die hämatopoetischen Antworten auf IBD komplett außer Kraft, während Neomycin und Metronidazol – wirksam gegen gram-negative Bakterien – diese verstärkten. Mit Hilfe von Metagenom-profiling-Analysen sowie der Injektion bakterieller Lysate konnte nachgewiesen werden, dass die Bacteroidales-gezielte MPP2-Migration hin zu den MLN durch TLR-abhängige Signale gesteuert wird. Der MPP-Rekrutierung folgend vermehrten sich myeloide Zellen einschließlich Eosinophile und Monozyten schnell in den MLN und ihre Zell-Depletion durch neutralisierende Antikörper verschlechterten die IBD-induzierte Kolitis.

Die Autoren schlussfolgern, dass die Hämatopoese im Knochenmark Signale von Mikrobiota erkennt, die diese im Fall intestinaler Verletzungen aussenden. Dadurch wird eine HSPC-Expansion induziert, auf die eine zielgerichtete MPP-Migration hin zu entzündeten lymphoiden Geweben folgt sowie die Bildung myeloider Zellen, die auf die Reparatur intestinaler Gewebe spezialisiert sind. Diese Erkenntnisse könnten u.a. hilfreich sein, um die zugrundeliegenden Mechanismen von Darmentzündungen oder altersbedingten chronischen Erkrankungen zu verstehen.

 (übers. v. sk)




 

Quelle: EHA 2019

Literatur:

Takizawa H et al., EHA 2019; Abstract #LB2604
 


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