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Medizin

07. Oktober 2019 mCRPC: Aktuelle Daten zu Rucaparib bestätigen gute ORR

Clovis Oncology präsentierte auf dem ESMO-Kongress 2019 aktualisierte Daten zu Rucaparib (Rubraca®) aus der laufenden klinischen Studie TRITON2 bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom sowie die Ergebnisse exploratorischer und integrierter Analysen von Daten zum rezidivierten Ovarialkarzinom: Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 43,9% bei 57 gemäß RECIST*-Kriterien auswertbaren Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und einer BRCA1/2-Mutation; bestätigtes Ansprechen des prostataspezifischen Antigens (PSA) bei 52,0% von 98 Patienten mit mCRPC und BRCA1/2-Mutation, für die auswertbare PSA-Werte vorliegen. Das  Sicherheitsprofil ist konsistent mit früheren Berichten der TRITON2-Studie und mit Beobachtungen bei Patienten mit Ovarialkarzinom und anderen soliden Tumoren.
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Bestätigte ORR

Clovis Oncology hat auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 aktualisierte Daten der Phase-II-Studie TRITON2-bekanntgegeben. Die Daten unterstreichen das Potential von Rucaparib bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und einer BRCA1/2-Mutation. Die Analyse zeigt bei 57 für ein Ansprechen gemäß RECIST*/PCWG3**-Kriterien auswertbaren Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 43,9% laut Beurteilung durch die Prüfärzte. Die Beurteilung durch unabhängige Radiologen ergab eine vergleichbare Ansprechrate (40,4%). Darüber hinaus wurde bei 98 Patienten mit einer BRCA1/2-Mutation, für die entsprechend auswertbare Daten vorlagen, eine bestätigte Ansprechrate des prostataspezifischen Antigens (PSA) von 52,0% beobachtet. Das bestätigte radiologische Ansprechen war von Dauer und hielt in 60% (15/25) der Fälle für 24 Wochen oder länger an.

Zulassungserweiterung für fortgeschrittenem Prostatakarzinom und BRCA1/2-Mutation angestrebt

Die Daten der TRITON2-Studie sollen den geplanten ergänzenden Zulassungsantrag (Supplemental New Drug Application) von Clovis Oncology bei der Food and Drug Administration (FDA) in den USA unterstützen, mit dem das Unternehmen die Erweiterung der Zulassung von Rubraca auf die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom und BRCA1/2-Mutation anstrebt. „Die aktualisierten Daten der TRITON2-Studie bestätigen die potentielle Bedeutung von Rucaparib bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom“, erläutert Dr. Wassim Abida, New York, USA, Hauptprüfarzt der TRITON2-Studie. „Die Daten weisen insbesondere die Wirksamkeit von Rucaparib bei infrage kommenden Patienten mit mCRPC und einer BRCA1/2-Mutation nach. Außerdem unterstreichen sie das bekannte Sicherheitsprofil von Rucaparib in dieser Patientenpopulation und zeigen, dass Rucaparib für infrage kommende Patienten einen klinischen Nutzen bietet.” Ein durch Prüfärzte beurteiltes bestätigtes Ansprechen nach RECIST*-Kriterien und ein bestätigtes Ansprechen des PSA-Werts wurde auch bei Patienten beobachtet, die Veränderungen in anderen für die DNA-Schadensantwort (DNA Damage Response) relevanten Genen wie ATM, CDK12, CHEK2, PALB2, BRIP1, FANCA, und RAD51B aufwiesen.

Unerwünschte Ereignisse >20%

Zum Datenstichtag am 2. Juli 2019 hatte die mediane Nachbeobachtungsdauer bei den Patienten der TRITON2-Studie 13,1 Monate (Spannweite: 4,1-28,5 Monate) betragen. Das Sicherheitsprofil entsprach dem aus früheren Berichten bekannten. Die folgenden unerwünschten Ereignisse (alle Schweregrade) traten in der TRITON2-Studie mit einer Häufigkeit >20% während der Behandlung auf (in der Reihenfolge der abnehmenden Häufigkeit): Asthenie/Fatigue (55,3%), Übelkeit (49,5%), Anämie/erniedrigtes Hämoglobin (37,9%), verminderter Appetit (27,9%), vorübergehend erhöhte Aspartataminotransferase/Alaninaminotransferase (ALT/AST) (24,7%), Obstipation (24,7%), Erbrechen (22,1%) und Diarrhö (21,1%). Clovis Oncology unternimmt derzeit eine weitere klinische Studie, in der Rucaparib als Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms untersucht wird: Die TRITON3-Studie ist eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie, in der Rucaparib bei Patienten mit mCRPC mit einer vom Prüfarzt gewählten Therapie verglichen wird. TRITON3 rekrutiert aktuell Patienten, deren Tumoren eine BRCA1/2-Mutation oder ATM-Mutation (jeweils Keimbahn oder somatisch) aufweisen. Ein primäres Studienziel ist die Beurteilung des Überlebens ohne radiologische Progression bei diesen Patienten.

Über Rucaparib

Rucaparib ist ein oraler niedermolekularer Inhibitor von PARP1, PARP2 und PARP3 und wird derzeit für die Anwendung bei verschiedenen Tumorarten wie dem Ovarialkarzinom und dem mCRPC als Monotherapie und in Kombination mit anderen onkologischen Wirkstoffen entwickelt. Darüber hinaus laufen exploratorische Studien zu anderen Tumorarten.

Mögliche Nebenwirkungen

Gelegentlich werden bei mit Rucaparib behandelten Patientinnen als potentiell tödliche Nebenwirkungen ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/eine akute myeloische Leukämie (AMS) beobachtet. Von etwa 1.100 behandelten Patientinnen bildeten 12 (1,1%) ein MDS/eine AML aus, einige davon im Rahmen der Langzeitbeobachtung. 5 der Fälle traten während der Behandlung oder im Verlauf der 28-tägigen Sicherheitsnachbeobachtung auf (0,5%). Die Dauer der Rucaparib-Therapie vor Diagnosestellung des MDS/der AML reichte von 1 Monat bis etwa 28 Monate. Die Fälle waren typisch für das Auftreten eines sekundären MDS/einer im Zusammenhang mit einer onkologischen Therapie auftretenden AML: Alle Patientinnen hatten zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und/oder andere die DNA schädigende Wirkstoffe erhalten. Eine Behandlung mit Rucaparib soll erst begonnen werden, wenn hämatologische Nebenwirkungen einer vorherigen Chemotherapie abgeklungen sind (Grad ≥1).
Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn ein großes Blutbild anzufertigen und auf Zytopenien zu untersuchen und während der Behandlung monatlich ein großes Blutbild anzufertigen und auf klinisch relevante Veränderungen zu überwachen. Bei längerfristigen hämatologischen Nebenwirkungen (>4 Wochen) die Behandlung mit Rubraca unterbrechen oder die Dosis reduzieren und bis zur Erholung wöchentlich das Blutbild kontrollieren. Wenn sich die Werte nach 4 Wochen nicht bis auf Grad 1 oder darunter gebessert haben oder wenn Verdacht auf ein MDS/eine AML besteht, sollte die Patientin für weitere Untersuchungen (einschließlich Knochenmarkuntersuchung und zytogenetische Analyse anhand einer Blutprobe) an einen Hämatologen überwiesen werden. Bei Bestätigung eines MDS/einer AML Rubraca absetzen.
Auf Grundlage seines Wirkmechanismus und Beobachtungen in tierexperimentellen Studien zufolge kann Rucaparib den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Schwangere sind über das potentielle Risiko für den Fötus aufzuklären. Frauen, die schwanger werden können, müssen angewiesen werden, während der Dauer der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Einnahme von Rucaparib eine wirksame Empfängnisverhütung durchzuführen.


* Die RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) sind ein Standardverfahren zur Beurteilung des Behandlungserfolgs einer onkologischen Therapie auf Grundlage einer Änderung der Tumor-Ausprägungen auf durch bildgebende Verfahren gewonnenen Aufnahmen.
** Die Prostate Cancer Working Group (PCWG3) ist ein internationales Expertengremium, dem Prüfärzte aus klinischen Studien zum Prostatakarzinom angehören. Das Gremium gab Empfehlungen für eine Modifikation der RECIST-Kriterien bei Anwendung in Studien zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) heraus, die im Prüfplan der TRITON2-Studie berücksichtigt wurden.

Quelle: Clovis Oncology


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