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Medizin

30. Mai 2020 KEYNOTE-189 beim nicht plattenepithelialen NSCLC: Finale Daten untermauern Überlebensvorteil unter Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie

Die beim virtuellen ASCO-Kongress 2020 (ASCO20 Virtual) im Rahmen einer Poster-Session vorgestellte finale Analyse der KEYNOTE-189-Studie bestätigt, dass die Kombination von Pembrolizumab (KEYTRUDA®) mit Chemotherapie in der Erstlinie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne Plattenepithelhistologie auch nach einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungszeit von rund 18 Monaten zu einem deutlichen Vorteil beim medianen Gesamtüberleben (OS) führt (1). Das mediane OS, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das mediane PFS2 wurden durch Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed + Carbo- oder Cisplatin gegenüber der Chemotherapie + Placebo jeweils nahezu verdoppelt – was die Bedeutung der Pembrolizumab-basierten Kombinationstherapie als Erstlinienbehandlung untermauert.
Pembrolizumab ist seit 2018 in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-189 hatten Patienten mit nicht vorbehandeltem, metastasiertem, nicht plattenepithelialem NSCLC nach einer 2:1-Randomisierung entweder Pembrolizumab + eine Chemotherapie aus Pemetrexed und Carbo- oder Cisplatin über 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab/Pemetrexed (n=410) oder Placebo + Chemotherapie über 4 Zyklen gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Placebo/Pemetrexed (n=206) erhalten. Primäre Studienendpunkte waren das OS und das PFS.
 
Die beim ASCO20 Virtual vorgestellte finale Analyse der Studie nach einer medianen Zeit seit der Randomisierung von 31 Monaten bis zum Datenschnitt am 20.05.2019 bestätigt, dass die Dreierkombination Pembrolizumab + Platin + Pemetrexed einer reinen Chemotherapie aus Platin und Pemetrexed in Bezug auf die primären Endpunkte auch im längeren Zeitverlauf deutlich überlegen ist (1).
 
Wie Dr. Delvys Rodriguez-Abreu, Las Palmas De Gran Canaria, Spanien, und Kollegen berichteten, war das mediane OS im Pembrolizumab-Arm mit 22,0 Monaten etwa doppelt so lang wie unter der Chemotherapie + Placebo mit 10,6 Monaten (HR=0,56) bei einer 2-Jahres-OS-Rate von 45,2% vs. 27,3%. Zudem lebten die Patienten der Pembrolizumab-Gruppe etwa doppelt so lange progressionsfrei wie die Patienten der Vergleichsgruppe (medianes PFS 9,0 vs. 4,9 Monate; HR=0,49) bei einer 2-Jahres-PFS-Rate von 22,0% vs. 3,4%. Der Vorteil hinsichtlich des OS und PFS unter der Pembrolizumab-basierten Therapie zeigte sich durchgängig in allen Subgruppen mit unterschiedlicher PD-L1-Expression (Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50%: OS-HR=0,59 und PFS-HR=0,35; TPS 1-49%: OS-HR=0,66 und PFS-HR=0,53; TPS < 1%: OS-HR=0,51 und PFS-HR=0,67) (1) – bei handhabbarem Sicherheitsprofil. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 48,3% unter der Immun-Chemotherapie gegenüber 19,9% unter Chemotherapie + Placebo; hier spiegelte sich der Vorteil zugunsten von Pembrolizumab ebenfalls in allen Subgruppen mit unterschiedlicher PD-L1-Expression wider.

Auch die Daten zum explorativ erhobenen Endpunkt PFS2, also der Zeit von der Randomisierung bis zur Erkrankungsprogression nach Beginn einer Zweitlinientherapie oder bis zum Tod, passten sich in das bestehende Gesamtbild ein. Das mediane PFS2 war zum Zeitpunkt der finalen Analyse mit 17,0 Monaten bei den Patienten, die die Kombination aus Pembrolizumab + Chemotherapie erhielten, knapp doppelt so lang wie bei den Patienten, die die Chemotherapie ohne Beteiligung von Pembrolizumab erhalten hatten (9,0 Monate; HR=0,50). Auch das PFS2 erwies sich als unabhängig vom PD-L1-Status der Patienten (TPS ≥ 50%: HR=0,52; TPS 1-49%: HR=0,57; TPS < 1%: HR=0,47). Bemerkenswert war nach Aussage der Autoren die Auswertung für 56 Patienten, die alle vorgesehenen 35 Zyklen der Immun-Chemotherapie über 2 Jahre absolviert hatten. Bei diesen Patienten betrug die ORR 85,7% mit 4 kompletten und 44 partiellen Remissionen, und das mediane OS war noch nicht erreicht.
 
Das Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie erwies sich auch nach der längeren Nachbeobachtungszeit als handhabbar. Nebenwirkungen ab Grad 3 traten bei 72,1% der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 66,8% in der Vergleichsgruppe auf, immunvermittelte Nebenwirkungen ab Grad 3 und Infusionsreaktionen entsprechend bei 12,1% vs. 4,5%.

Fazit: Unter der Kombination Pembrolizumab/Pemetrexed/Platin konnten bei Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem nicht plattenepithelialen NSCLC die Wirksamkeitsparameter OS, PFS und PFS2 gegenüber Chemotherapie/Placebo gleichermaßen fast verdoppelt werden – bei handhabbarem Sicherheitsprofil. Für Rodriguez-Abreu et al. untermauern die finalen Daten der KEYNOTE-189-Studie die große Bedeutung der Kombination Pembrolizumab/Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit nicht plattenepithelialem NSCLC, und zwar unabhängig von ihrem PD-L1-Status.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ASCO20 Virtual

Literatur:

(1) Rodriguez-Abreu D et al. Final analysis of KEYNOTE-189: Pemetrexed-platinum chemotherapy (chemo) with or without pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with previously untreated metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO20 Virtual, Abstract 9582 und Poster.


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