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Medizin
04. Juli 2013

International Myeloma Workshop 2013: Pomalidomid - hohe Effektivität beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom

Substanzen wie Lenalidomid (Revlimid®) und Bortezomib (Velcade®) haben die Prognose von Patienten mit multiplem Myelom (MM) in den letzten Jahren erheblich verbessert. Nach Einsatz dieser effektiven Wirkstoffe werden jedoch für intensiv vorbehandelte Patienten dringend weitere Optionen benötigt, die auch bei Progress oder Rezidiv nach den oben genannten Substanzen noch Erfolg zeigen. Hier bietet sich Pomalidomid an, eine neue immunmodulierende Substanz (IMiD®) der dritten Generation: Auf dem 14. Internationalen Myeloma Workshop, der Anfang April in Kyoto stattfand, wurden vielversprechende Studiendaten zu Pomalidomid vorgestellt.

Dank der Fortschritte in der Behandlung des multiplen Myeloms hat sich das Überleben betroffener Patienten erheblich verlängert, maßgeblich auch durch die neuen Standardtherapien mit Lenalidomid und Bortezomib. In späteren Therapielinien beziehungsweise nach wiederholten Rezidiven der Erkrankung sind die Optionen jedoch bis dato begrenzt, und es besteht ein großer Bedarf an neuen Substanzen sowie Kombinationsregimen, um das Outcome für diese Patienten zu verbessern.

Pomalidomid - hohe Ansprechrate nach intensiver Vortherapie

In ersten Studien hat Pomalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit Bortezomib und Lenalidomid behandelt wurden, eine vielversprechende Effektivität gezeigt. Eine dieser Studien ist die Phase-II-Studie MM-002 (1), für die MM-Patienten mit mindestens zwei Vortherapien, einschließlich Lenalidomid und Bortezomib, nach Versagen der letzten Therapie rekrutiert wurden. Randomisiert erhielten sie entweder Pomalidomid in Kombination mit niedrigdosiertem Dexamethason (POM/LoDEX) oder eine Pomalidomid-Monotherapie.

Bei diesen stark vortherapierten Patienten wurden mit Pomalidomid und Dexamethason sehr gute Ergebnisse erzielt: Rund ein Drittel (34%) dieser Patienten mit doppelt refraktärer Erkrankung (d. h. refraktär gegenüber Lenalidomid und Bortezomib) sprach auf POM/LoDEX mindestens mit einer partiellen Remission an. Im Median waren die Patienten unabhängig vom Ansprechen 4,6 Monate ohne Progression, berichtete Prof. Dr. Paul G. Richardson, Harvard/USA.

Effektiv auch bei ungünstiger Zytogenetik

27% der Teilnehmer des Pom/LoDEX-Arms der MM-002-Studie waren - neben der Tatsache, dass sie an einer doppelt refraktären Erkrankung litten - zudem aufgrund ihrer ungünstigen Zytogenetik als Hochrisikokollektiv zu klassifizieren. Auch in dieser Gruppe erwies sich die Therapie mit POM/LoDEX mit einer Gesamtansprechrate von 23%, einer Ansprechdauer von median 4,9 Monaten, einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 3,1 Monaten und einer Gesamtüberlebenszeit von 13,2 Monaten als effektiv.

Gutes Sicherheitsprofil

Das Regime POM/LoDEX wurde gut vertragen, erläuterte Dr. D. S. Siegel, New Jersey/USA. Häufigste Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (41%), Anämie (22%), Thrombozytopenie (19%) und Pneumonien (22%) (2). Sie waren durch Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung sowie eine adäquate Supportivtherapie gut handhabbar. Nur 7% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Insgesamt bezeichnete Siegel das Nebenwirkungsprofil dieses Regimes als vorhersagbar und gut handhabbar.

Wirksamkeit auch bei refraktären Patienten

Bestätigt werden die Daten von MM-002 durch die Studie IFM2009-023, die das Regime POM/LoDEX in 21- und 28-tägigen Zyklen bei 84 vortherapierten Patienten untersuchte. Die Ergebnisse der Studie nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten stellte Prof. Dr. Xavier Leleu, Lille/Frankreich, auf dem Kongress vor. Die Studienteilnehmer hatten median bereits fünf Vortherapien erhalten, 77% hatten eine doppelt refraktäre Erkrankung, da diese sowohl unter Behandlung mit Lenalidomid als auch mit Bortezomib progredient bzw. rezidiviert war.
Die Ansprechrate lag bei 34,5%, die mediane Ansprechdauer bei 7,3 Monaten. Das Zeitintervall bis zum Progress unter der Therapie mit Pomalidomid sei (in dem beschriebenen Patientenkollektiv, Anm. d. Autors) länger als mit jeder anderen in Frankreich verfügbaren Therapie, betonte Leleu. Das Gesamtüberleben lag bei median 14,9 Monaten, 44% der Patienten überlebten sogar 18 Monate und länger. Bemerkenswert: Bei zehn Patienten (12%), die mittlerweile dreißig Monate mit POM/LoDEX behandelt werden, wird die Therapie auch weiterhin fortgesetzt. Damit könne dieses Regime einen langfristigen Nutzen für Patienten bieten, die unter den anderen neuen Therapien ein Rezidiv entwickelt haben, resümierte Leleu.

Vielversprechende Phase-III-Daten

Auf Basis dieser positiven Daten wurde die Phase-III-Studie MM-0034 initiiert, in der 455 meist doppelt refraktäre Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert POM/LoDEX oder hochdosiertem DEX (hiDEX), d. h. einer Standardtherapie für Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung, zugeteilt wurden. Die Patienten hatten im Median bereits fünf Vortherapien erhalten und auf die letzte Behandlung nicht mehr angesprochen, fasste Prof. Dr. Meletios A. Dimopoulos, Athen/Griechenland, zusammen.

Auf POM/LoDEX sprachen 21% der Patienten an, unter hiDEX lag die Ansprechrate dagegen bei 3% (p<0,001). Auch bei PFS als primärem Endpunkt zeigte sich nach median viermonatigem Follow-up ein signifikanter Vorteil zugunsten der Kombination: Es war mit 3,6 Monaten doppelt so lang wie im Vergleichsarm (1,8 Monate; HR 0,45; p<0,001). Aufgrund dieser ausgeprägten Wirksamkeit von POM/LoDEX empfahl das Data Monitoring Committee, auch die Patienten des Vergleichsarms mit Pomalidomid zu behandeln.

Überlebensvorteil trotz Crossover

Der Vorteil im PFS übertrug sich auch auf das Gesamtüberleben, das im Vergleichsarm median 7,8 Monate betrug, während es bei Patienten unter POM/LoDEX noch nicht erreicht ist (HR 0,53; p<0,001).

Über 70% der Teilnehmer der MM-003-Studie hatten eine doppelt refraktäre Erkrankung. Diese Patientensubgruppe, für die eine Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid keine Therapieoption mehr ist, ist durch eine sehr schlechte Prognose mit kurzer Überlebenszeit charakterisiert, informierte Prof. Dr. Philippe Moreau, Nantes/Frankreich (5). Diese Patienten profitierten von der Therapie mit POM/LoDEX ähnlich stark wie das Gesamtkollektiv: Das PFS betrug in dieser Subgruppe 3,2 Monate gegenüber 1,7 Monaten im Kontrollarm (p<0,001). Ungeachtet des Crossovers von 29% der im Kontrollarm behandelten Patienten zum Pomalidomid-haltigen Behandlungsarm nach Progress erreichte die Kombinationsbehandlung mit Pomalidomid einen signifikanten Überlebensvorteil: Trotz der Möglichkeit des Crossovers lag im hiDEX-Arm das Überleben bei median 7,4 Monaten, unter POM/LoDEX ist der Median auch in dieser Subgruppe bei einem medianen Follow-up von vier Monaten noch nicht erreicht (p=0,003). Auf Basis dieser Daten sollte POM/LoDEX laut Moreau als neue Therapieoption für diese Patienten in Betracht gezogen werden.

Zudem dokumentierten die im POM/LoDEX-Arm behandelten Patienten eine bessere Lebensqualität, die mit dem EORTC-Fragebogen QLQ-C30 erfasst wurde: Der globale Gesundheitsstatus konnte durch POM/LoDEX im Vergleich zu alleinigem Dexamethason länger stabil gehalten werden, berichtete Dr. Jesús San Miguel, Salamanca/Spanien (6). Auch der Faktor Fatigue wurde positiv beeinflusst: Die mit POM/LoDEX behandelten Patienten berichteten seltener, und wenn doch, signifikant später, über eine klinisch relevante Zunahme der Fatigue.
"Die auf dem diesjährigen IMW vorgestellten Daten bestätigen erneut die hohe Wirkpotenz des neuen IMiDs® Pomalidomid bei Patienten, die bereits Bortezomib und Lenalidomid erhalten haben. Damit kann es künftig eine vielversprechende Therapieoption für ein bislang prognostisch sehr ungünstiges Patientenkollektiv mit nur sehr wenigen Therapieoptionen darstellen", so Prof. Dr. Simone Böhrer, Medizinische Direktorin der Celgene GmbH in München.

Literaturhinweise:
(1) Richardson PG et al.; 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, April 3rd to 7th 2013; Abstr. O-15
(2) Siegel DS et al.; 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, April 3rd to 7th 2013; Abstr. P-399
(3) Leleu X et al.; 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, April 3rd to 7th 2013; Abstr. P-156
(4) Dimopoulos MA et al.; 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, April 3rd to 7th 2013; Abstr. P-189
(5) Moreau P et al.; 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, April 3rd to 7th 2013; Abstr. P-242
(6) San Miguel J et al.; 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, April 3rd to 7th 2013; Abstr. P-430

Quelle: Celgene


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