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Medizin

21. April 2020 HR+, HER2- Mammakarzinom: Verlängertes Gesamtüberleben unter Ribociclib

Die Ergebnisse einer zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie MONALEESA-3 wurden kürzlich als Originalpublikation im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht (1). Die Auswertung konzentrierte sich auf den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens unter Kombinationstherapie mit Ribociclib (Kisqali®) und Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2-, fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom. Hierbei zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens unter Ribociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant allein (1).
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Das unter Ribociclib plus Fulvestrant gemessene mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) war zudem länger als bislang für postmenopausale Patientinnen in der Erstlinientherapie des HR+/HER2-, fortgeschrittenen Mammakarzinoms mit einem CDK4/6 Inhibitor gezeigt werden konnte(1). Die Ergebnisse untermauern die bisher bereits bekannten Resultate aus der ersten Interimsanalyse (2). Ribociclib ist zugelassen zur Behandlung von Frauen mit HR+/HER2-, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant, als initiale endokrin-basierte Therapie, oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRHd-Agonisten kombiniert werden (3).

Gesamtüberleben unter Ribociclib plus Fulvestrant signifikant verlängert  

Im Rahmen der zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie MONALEESA-3 zeigte sich bei postmenopausalen Patienteninnen unter Therapie mit Ribociclib plus Fulvestrant ein signifikanter Vorteil im sekundären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, verglichen mit Fulvestrant allein (1). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 42 Monaten lag bei 57,8% (95%-KI: 52,0-63,2)in der Ribociclib-Gruppe, verglichen mit 45,9% (KI: 36,9-
54,5) unter Placebo (1). Die Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu einer Behandlung mit Fulvestrant allein betrug in der Gesamtpopulation 28% (95%-KI: 0,57-0,92; HR=0,72; p=0,00455) (1). Ein signifikant besseres Gesamtüberleben als unter Fulvestrant allein wurde sowohl in der Gesamtpopulation, als auch unter Erstlinientherapie und unter Zweitlinientherapie bei frühzeitigem Rezidiv beobachtet (1). Zum Zeitpunkt der Auswertung war das mediane Gesamtüberleben unter Ribociclib nicht erreicht, das mediane Gesamtüberleben in der Placebogruppe lag bei 40,0 Monaten (95%-KI: 37,0-NBe) (1). Die signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens entsprach den vordefinierten Wirksamkeits-Kriterien für
eine frühzeitige Beendigung der Studie (1).

Das mediane progressionsfreie Überleben (PFSf, primärer Endpunkt der Studie) war unter Erstlinientherapie mit Ribociclib ebenfalls verlängert: Es betrug 33,6 Monate unter Ribociclib-Kombinationstherapie (95%-KI: 27,1-41,3), im Vergleich zu 19,2 Monate unter Fulvestrant allein (95%-KI: 14,9-23,6) (1). Dieser Wert von 33,6 Monaten ist nach Darlegung der Studienautoren länger, als bislang für postmenopausale Patientinnen in der Erstlinientherapie des HR+/HER2, fortgeschrittenen Mammakarzinoms mit einem CDK4/6 Inhibitor gezeigt werden konnte (1). Das mediane progressionsfreie Überleben in der Gesamtpopulation betrug 20,6 Monate unter Ribociclib-Kombinationstherapie, verglichen mit 12,8 Monate unter
Fulvestrant allein. Im Rahmen der zweiten Interimsanalyse der Studie MONALEESA-3 wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (1). Die häufigsten relevanten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 unter Ribociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant allein waren: Neutropenie (57,1% vs. 0,8%), Leukopenie (15,5% vs. 0%), hepatobiliäre Toxizität (13,7% vs. 5,8%), QTc-Verlängerung (3,1% vs. 1,2%), interstitielle Lungenerkrankung (0,2% vs. 0%) (1).

Ribociclib mit verlängertem Gesamtüberleben in 2 Phase-III-Studien

Eine signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens gilt als oberstes Ziel bei fortgeschrittenen Karzinomen (1). Kürzlich publizierte Ergebnisse der Studie MONALEESA-7 zeigten ebenfalls ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben unter Ribociclib plus endokriner Therapie verglichen mit endokriner Therapie allein bei prämenopausalen oder perimenopausalen Frauen mit HR+/HER2-, fortgeschrittenem Mammakarzinom (4). Das Sterberisiko in MONALEESA-7 lag bei 29% (95%-KI: 0,54-0,95) (4). Ribociclib ist der einzige CDK4/6-Inhibitor, für den mit MONALEESA-3 und MONALEESA-7 (4) in 2 Phase-III-Studien ein verlängertes Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.

Die Autoren der aktuellen Publikation der Studie MONALEESA-3 vermuten als Begründung für den vorliegenden Behandlungseffekt der Therapie mit Ribociclib u.a. dessen höhere Selektivität für CDK4 als für CDK6 (1). Die vorliegenden Daten untermauern, dass Ribociclib plus Fulvestrant bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung als Erstlinientherapie in Erwägung gezogen werden sollte (1).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Slamon DJ et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382(6): 514-524.
(2) Slamon DJ et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36: 2465-2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909. Epub 2018 Jun 3.
(3) Fachinformation Kisqali® 200 mg Filmtabletten.
(4) Im S-A et al. Overallsurvival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med 2019; 381: 307-316.


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