Neueste Generation an Medikamenten setzt auf „targeted protein degradation“
Während traditionelle, zielgerichtete Krebstherapien vorwiegend auf
Inhibitor-Medikamente zurückgreifen, bei denen krankheitserregende Proteine gebunden und in ihrer Funktionalität gehemmt werden, setzt die neueste Generation an Medikamenten auf sogenannte „Degrader“. Diese forcieren den gezielten Abbau der schadhaften Proteine, man spricht dabei von einer „targeted protein degradation“. Dadurch soll eine höhere Wirksamkeit erreicht, und gleichzeitig Arzneimittelresistenzen besser überwunden werden.
Degrader rekrutieren schadhafte Proteine zu einer E3-Ubiquitin Ligase
In der Forschungsgruppe von CeMM Principal Investigator Georg Winter widmet man sich bereits seit vielen Jahren der Entwicklung bzw. Weiterentwicklung derartiger Degrader. Die chemischen Moleküle rekrutieren das schadhafte, krankheitsverursachende Protein zu einer E3-Ubiquitin Ligase, die wiederum den Abbau des schadhaften Proteins ankurbelt.
Ubiquitinierung und Bindung muss für eine Modellierung der Degrader genau verstanden werden
Alexander Hanzl, PhD Student in Winters Labor am CeMM, untersuchte in einer Studie, welche Resistenzen im Laufe dieses Prozesses entstehen können. Er erklärt: „Eine Herausforderung bei Degradern besteht darin, dass diese gleich an 2 Stellen binden müssen – sowohl an das schadhafte Protein als auch an ein Protein der E3-Ligase, unseres zelleigenen Abbausystems. Umso wichtiger ist es, den Prozess der Bindung und Ubiquitinierung funktionell genau zu verstehen. Nur so können Degrader bestmöglich modelliert werden.“
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Resistenzen der E3-Ligase können durch Veränderung des Degraders überwunden werden
In ihrer Studie konnten die Studienautor:innen in den Zellkulturen eine Vielzahl an Mutationen an den E3-Ligasen als resistenzenmediierend identifizieren - darunter auch jene, die bereits bei Patient:innen festgestellt wurden, deren Therapie mit Degradern nicht erfolgreich war. Studienleiter Georg Winter erklärt: „Wir haben eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine und Degrader getestet. Einerseits sehen wir, dass manche Mutationen in E3-Ligasen die Rekrutierung des schadhaften Proteins unterbinden. Gleichzeitig sehen wir aber auch, dass manche dieser Mutationen gegenüber chemisch veränderten Degradern eine hohe Sensitivität aufweisen. Daraus lässt sich schließen, dass Mutationen durch Veränderung des Degraders überwunden werden, das heißt Resistenzen abgebaut werden können“. Die Ergebnisse der Studie haben somit nicht nur theoretische, sondern auch klinische Relevanz.
Wirksamkeit von Medikamenten kann durch Degrader-Proteinabbau signifikant erhöht werden
Zahlreiche Degrader-Medikamente werden aktuell in klinischen Studien getestet, einige stehen Patient:innen bereits zur Verfügung, insbesondere für verschiedene
Blutkrebsarten. Das Verständnis von Resistenzmechanismen ermöglicht es, die Medikamente weiter zu verbessern. „Traditionelle Therapeutika, die den Ansatz verfolgen, eine isolierte Funktion eines Proteins zu blockieren, erreichen nur rund 20% unserer Proteine. Die anderen 80% verfügen über keine geeignete Bindungsstelle und sind somit nicht erschließbar. Wir sehen in der neuen Generation an Medikamenten mittels Degradern zum zielgerichteten Proteinabbau ein großes Potenzial, das man hier signifikant erhöhen kann und vielleicht in Zukunft bis zu 80% der Proteine erreicht“, so Winter.
Studienergebnisse erweitern das molekulare Verständnis von Arzneimittelresistenzen
Die Studienergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag zum verbesserten Design von Degradern. Besonders Krebs-Patient:innen könnten davon in Zukunft profitieren. Alessio Ciulli, Professor an der University of Dundee, ergänzt: „Zum ersten Mal konnten wir auf molekularer Ebene untersuchen, wie durch diese E3-Ligase-Mutationen eine
Arzneimittelresistenz entsteht. Dies ist äußerst wichtig, da diese Ergebnisse den Mechanismus aufzeigen, der Auskunft darüber geben kann, wie ein:e Patient:in auf diese Medikamente reagieren könnte."
