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28. November 2018

Philadelphia-Chromosom-positive ALL: Neuer TKI hilft bei Therapieoptimierung

Die Philadelphia-Chromosom-positive akute Lymphoblastenleukämie (Ph+ALL) ist, über den Marker BCR-ABL, eine Hochrisiko-Erkrankung, bei der die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) die besten Therapieergebnisse gewährleistet. Moderne Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Ponatinib versprechen zusätzlich verbesserte Heilungschancen. Unter Umständen könnte auf die alloSCT sogar verzichtet werden.
Induktions- und Konsolidierungsphase mit Chemotherapie und dem TKI Imatinib vor einer alloSCT sind bei hohem/höchstem Risiko derzeit Standardtherapie der Ph+ALL, so Dr. Heike Pfeifer, Hämatologin an der Universität Frankfurt am Main. Die Bedeutung der ausreichend dosierten und frühzeitigen TKI-Gabe in Kombination mit der SCT für ein möglichst hohes Gesamtüberleben und die Rezidivraten habe sich in Studien mehrfach bestätigt. Molekulare Rezidive (BCR-ABL-Positivität) treten bei dosisreduzierter Imatinib-Applikation (< 90%) deutlich häufiger und früher auf und auch das Gesamtüberleben verschlechtert sich. Gleiches gelte für das Weglassen der SCT, dagegen sei eine Dosisreduktion der Chemotherapie deutlich weniger problematisch, so Pfeifer. Ältere, hierfür ungeeignete Patienten profitieren zudem weniger vom TKI Imatinib.

Günstiger sieht dies für den Drittgenerations-TKI Ponatinib (Iclusig®) aus. Dieser „stärkste und wirksamste TKI, der uns zur Verfügung steht“, so Pfeifer, bewirkte in einer multizentrischen Studie (1) bei älteren (> 60 Jahre) und nicht-SCT-geeigneten Patienten in Kombination mit Steroiden zu 100% eine komplette hämatologische Remission zu Woche 6 und nach 9 Monaten bei 83% der Patenten eine komplette molekulare Remission (BCR-ABL < 10.000 Kopien). Bei einem Gesamtüberleben von 89% nach einem Jahr und einem ereignisfreien Überleben (DFS) von 60% traten schwere kardiale Nebenwirkungen nur bei 2 Patienten auf. „Ponatinib in Kombination mit Steroiden ist eine effektive und sichere Therapie für Patienten, die älter als 60 Jahre sind oder nicht fit für eine kombinierte Hochdosis-Therapie und es gibt keine Frühkomplikationen durch die Behandlung“, resümierte Pfeifer die Studie.

Hohe Raten der MRD-Negativität sowie schnelle Reduktion der BCR-ABL-Transkripte qualifizieren diesen TKI auch für Studien mit jüngeren Patienten. Eine retrospektive Analyse (2) ergab für Niedrigrisiko-Patienten mit niedriger Leukozytenzahl bei Erstdiagnose und guter MRD-Reduktion unter der Therapie keinen signifikanten Unterschied zwischen der SCT- und der reinen TKI-Chemo-Gruppe bezüglich des DFS und der kumulativen Rezidiv-Inzidenz. Engmaschige Kontrolle der MRD-Last könnte „vielleicht Subgruppen identifizieren, bei denen man eine SCT einsparen kann“, hofft Pfeifer. Wichtige Zeitpunkte dafür seien das Ende der Induktions- bzw. der Konsolidierungsphase. Aber auch nach einer alloSCT sei die MRD wichtig für die Therapieplanung mit einem TKI. Die Hämatologin wies zudem auf die Rolle von BCR-ABL-Mutationen bei der Rezidiventwicklung hin. Diese bestünden zu 60% aus dem T315i-Typ und seien zum Teil deutlich vor dem Rezidiv mit Next Generation Sequencing nachweisbar. Solche T315i-Mutationen sprächen lediglich auf Ponatinib an, welches das breiteste Wirkspektrum aller TKI bei Resistenzen habe.

Dr. rer. nat. Andreas Häckel
Quelle: Fachpressekonferenz Iclusig® „Therapieoptimierung und Herausforderungen bei MRD-positiver oder rezidivierter Ph+-ALL“, 21.11.2018, Frankfurt am Main; Veranstalter: Incyte Biosciences Germany GmbH
Literatur:
(1) Martinelli et al. Blood 2017. GIMEMA LAL1811.
(2) Wang J, BBMT 2017.
 
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