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Medizin

01. Juli 2016 Everolimus reduziert epileptische Anfälle bei Patienten mit Tuberöser Sklerose in Phase-III-Studie signifikant

Als erste Begleittherapie zeigte der mTOR (A)-Inhibitor Everolimus (RAD001) in einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie klinisch bedeutsame Ergebnisse zur Anfallskontrolle bei Patienten mit TSC (B,1). Obwohl epileptische Anfälle zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen bei TSC zählen, erreichen 60% der Patienten mit verfügbaren antiepileptischen Therapien keine Anfallskontrolle. Erstmals wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie EXIST-3 auf dem Kongress der American Academy of Neurology (AAN) in Vancouver präsentiert.
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Ergebnisse der Phase-III-Studie EXIST-3 belegen bei Patienten mit TSC eine im Vergleich zu Placebo signifikante Reduktion von behandlungsresistenten, epileptischen Krampfanfällen durch eine Begleittherapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (RAD001), insbesondere bei der höheren untersuchten Dosierung (1). In allen Behandlungsarmen der Studie nahmen die Patienten zusätzlich zu Everolimus ein bis drei anti-epileptische Medikamente (AEDs) (C) ein (1). Die Ergebnisse der EXIST-3-Studie (EXamining everolimus In a Study of TSC) wurden erstmalig auf dem Kongress der AAN in Vancouver vorgestellt.

TSC ist eine seltene genetische Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 32.000 Betroffenen in Europa. Bei fast 85% aller Patienten mit TSC tritt irgendwann im Laufe ihres Lebens eine Epilepsie auf (2), wobei unkontrollierte epileptische Anfälle mit schwerwiegende Konsequenzen wie neuropsychologischen, kognitiven oder sozialen Beeinträchtigungen bzw. Lernbehinderungen einhergehen können.

Everolimus ist die einzige in Europa zugelassene nicht-operative Behandlungsoption für nicht-kanzerogene Hirn- und Nierentumore bei Patienten mit TSC (D,3,4). Die Ergebnisse der EXIST-3-Studie belegen, dass Everolimus die erste Begleittherapie darstellen könnte, mit der eine klinisch signifikante Kontrolle von Krampfanfällen bei Patienten mit TSC erreicht werden könnte (1).

EXIST-3: Signifikante Ansprechraten durch Everolimus

Im Rahmen von EXIST-3, einer dreiarmigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, wurden 366 Patienten mit TSC und behandlungsresistenten Anfällen (E) randomisiert und mit einer gezielten, auf geringe Exposition (LE (F); 3-7 ng/ml; n=117) oder hohe Exposition (HE (G); 9-15 ng/ml; n=130) titrierten, Everolimus-Dosierung bzw. Placebo (n=119) behandelt. Primäres Studienziel war die Bewertung der Effektivität einer Begleittherapie mit Everolimus zur Reduktion von epileptischen Anfällen bei Patienten mit TSC, die mit ein bis drei AEDs behandelt werden, im Placebo-Vergleich. Sekundäre Ziele umfassten den prozentualen Anteil an Patienten, die im Beobachtungszeitraum anfallsfrei waren bzw. Veränderungen in der Anfallsfrequenz zeigten.
 

Modifiziert nach French J et al.1
Abb. 1: Modifiziert nach French J et al (1)


Sowohl mit der höheren als auch mit der niedrigeren Dosierung zeigte sich eine durch Everolimus im Vergleich zu Placebo signifikant verbesserte Ansprechrate (definiert als eine um 50% reduzierte Häufigkeit der Krampfanfälle) (LE 28,2% / HE 40,0% / Placebo 15,1%; p=0,008 bzw. p<0,001). Auch die Anfallshäufigkeit wurde durch Everolimus signifikant reduziert (LE 29,3% / HE 39,6% / Placebo 14,9%; p=0,003 bzw. p<0,001). Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Stomatitis, Geschwürbildung im Mundraum und Diarrhoe.

A mTOR = mammalian target of rapamycin
B TSC = Tuberous Sclerosis Complex
C AED = Anti-epileptic drug
D Unter dem Namen Votubia® ist Everolimus zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen, sowie Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
E definiert als Anfälle trotz einer Behandlung mit zwei AEDs
F LE = Low Exposure
G HE = High Exposure

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) French J et al.: Adjunctive Everolimus Therapy for the Treatment of Refractory Seizures Associated with Tuberous Sclerosis Complex: Results from a Randomized, Placebo-controlled, Phase 3 Trial. Congress of American Academy of Neurology 2016, Vancouver, Kanada.
(2) Chu-Shore CJ et al.: The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2010; 51(7): 1236-1241.
(3) Budde K und Gaedeke J: Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition. American Journal of Kidney Diseases 2012; 276-283.
(4) Votubia® (everolimus) European public assessment report. European Medicines Agency. April 2016. Online unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002311/WC500112238.pdf. Letzter Aufruf: Mai 2016.


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