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Medizin

01. Oktober 2018 Ein Jahr Praxiserfahrungen mit Midostaurin bei FLT3-mutierter AML und fortgeschrittener systemischer Mastozytose

Midostaurin (Rydapt®) ist seit einem Jahr zugelassen als erste zielgerichtete Therapie bei neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML sowie zur Behandlung von drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (1). In der Behandlung von Patienten mit FLT3-mutierter AML gehört Midostaurin in Kombination mit intensiver Chemotherapie mittlerweile zum leitliniengerechten Therapiestandard und kann das Gesamtüberleben signifikant verlängern (1-3). Midostaurin ist die erste zugelassene antiproliferative Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Sie führt zu einer deutlichen Reduktion krankheitsbedingter Symptome und zur Verbesserung der Lebensqualität (1,4).
Der orale Multikinase-Inhibitor Midostaurin wurde im September 2017 zugelassen als erste zielgerichtete Therapieoption der neu diagnostizierten FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML) sowie als erste zugelassene antiproliferative Therapie bei drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM) (1). Auf einer von Novartis Oncology veranstalteten Pressekonferenz im Rahmen der Jahrestagung der DGHO berichteten Experten anhand ihrer Erfahrungen aus der Praxis und ordneten den Stellenwert der neuartigen Therapieoption in beiden Anwendungsbereichen ein.

AML mit FLT3-Mutation – ungünstige Prognose

Die AML macht etwa ein Viertel aller Leukämien bei Erwachsenen aus und ist damit die häufigste akute Leukämieform (5). Die jährliche Rate an Neuerkrankungen liegt bei 3,7 pro 100.000 Einwohnern (2, 6). Die FLT3-Mutation ist mit etwa 30% eine der häufigsten Mutationen bei AML (5, 7). Das FLT3-Gen kodiert für einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der Proliferation, Differenzierung und Überleben hämatopoetischer Stammzellen steuert (2). Bei der AML treten ca. 75% der FLT3-Mutationen als sogenannte interne Tandemduplikationen in der Juxtamembran-Domäne (ITD-Mutation) auf, in etwa einem Viertel der Fälle liegt eine Punktmutation in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) vor (8). Die daraus resultierende konstitutive Rezeptor-Aktivierung führt zur unkontrollierten Proliferation unreifer myeloider Vorläuferzellen im Knochenmark mit sukzessiver Verdrängung der physiologischen Hämatopoese (2, 8). Die Folge ist eine Panzytopenie, welche das klinische Bild der AML bestimmt. Nach initial oft unspezifischer Symptomatik dominieren hierbei insbesondere Infektanfälligkeit, erhöhte Blutungsneigung und ausgeprägte Anämie (2).

Patienten mit FLT3-ITD-Mutation weisen im Vergleich zur AML-Gesamtpopulation eine deutlich ungünstigere Prognose auf (8). Entscheidend dafür ist das Verhältnis von mutiertem FLT3-ITD-Allel zu Wildtyp-FLT3-Allel, die sogenannte FLT3-ITD-Ratio (8). Patienten mit hoher Allellast (> 0,5) weisen höhere Rezidiv- und geringere Überlebensraten auf (8).

Maßgebliche Erweiterung des Therapiespektrums durch Midostaurin

Mehr als 25 Jahre beruhte die Behandlungsstrategie bei FLT3-mutierter AML im wesentlichen auf der Gabe von Chemotherapeutika, meistens eines Anthrazyklins, und von Cytarabin, sowie der Stammzelltransplantation, wie PD Dr. Thomas Schroeder (Düsseldorf) erläuterte. Vor diesem Hintergrund bedeutete die Einführung von Midostaurin eine wesentliche Erweiterung des therapeutischen Spektrums (2). Midostaurin hemmt multiple Rezeptor-Kinasen einschließlich FLT3 und KIT, welche bei der Signaltransduktion in Leukämiezellen eine bedeutende Rolle spielen (1). Es ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML, die eine FLT3-Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission (1). Somit kann Midostaurin in allen drei Therapiephasen – Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie – angewendet werden (1).

Maßgebend für die Zulassung von Midostaurin waren die Ergebnisse der doppelblinden Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie RATIFY – mit 717 randomisierten Patienten die bislang größte Studie zur FLT3-mutierten AML. Die Ergebnisse zeigten, dass Midostaurin in Kombination mit Standardchemotherapie bei FLT3-mutierten AML-Patienten das rezidivfreie und Gesamtüberleben signifikant verlängern kann (2,4). So betrug das mediane OS im Midostaurin-Arm 74,7 Monate und im Placebo-Arm 25,6 Monate (einseitiger Log-Rank-Test p=0,009, HR 0,78) – entsprechend einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos mit Midostaurin. Die 4-Jahresraten hinsichtlich des Gesamtüberlebens lagen bei 51,4% (Midostaurin) versus 44,3% (Placebo). Bemerkenswert war die konsistente Wirksamkeit von Midostaurin über alle FLT3-Subgruppen hinweg (4).

Midostaurin wurde gut vertragen; unerwartete unerwünschte Ereignisse (AE) wurden nicht beobachtet. Die häufigsten nicht-hämatologischen AE vom Grad 3-5 (Inzidenz ≥  20%) waren im Midostaurin-Arm febrile Neutropenien und Infektionen, im Placebo-Arm febrile Neutropenien, Infektionen und Lymphopenien. Eine Anämie ≥ Grad 3 trat in 92,7% (Midostaurin) versus 87,8% (Placebo) der Fälle auf (p = 0,03) (4). Laut Dr. Schroeder sind die UE akzeptabel und führten nur bei einem geringen Anteil der Patienten zum Therapieabbruch.

In einer Subanalyse zur RATIFY-Studie wurden die Auswirkungen einer Erhaltungstherapie mit Midostaurin alleine auf den Gesamtverlauf geprüft. Unter anderem aufgrund des Studiendesigns erlaubten die Resultate allerdings keine eindeutigen Rückschlüsse auf den klinischen Nutzen der Midostaurin-Erhaltungstherapie (2,9). Diesbezüglich wären laut PD Dr. Schroeder prospektive randomisierte Studien erforderlich, die gezielt diese Fragestellung prüfen.

Aktueller Therapiestandard bei FLT3-mutierter AML

Mit Midostaurin steht erstmals eine zielgerichtete Therapie bei FLT3-mutierter AML zur Verfügung, die gegenüber der bisherigen Standardtherapie eine signifikante Verlängerung des Überlebens bedeutet. Damit hat der Stellenwert der molekularen Diagnostik zugenommen: Steht frühzeitig fest, ob ein Patient die FLT3-Mutation trägt, kann die Behandlung rechtzeitig eingeleitet werden, wie PD Dr. Schroeder anhand des Verlaufs eines 35-jährigen männlichen Patienten aus der eigenen Klinik erläuterte. „Midostaurin ist in Kombination mit intensiver Chemotherapie der aktuelle Therapiestandard bei FLT3-mutierter AML. Dabei wird es bis hin zur allogenen Transplantation oder im Falle einer konventionellen Therapie bis einschließlich der Erhaltungstherapie eingesetzt“, resümierte der Hämato-Onkologe. Zudem werde aktuell untersucht, ob auch AML-Patienten ohne FLT3-Mutation künftig von Midostaurin profitieren können. Eine aktuelle Studie rekrutiere hierzu Patienten.

Systemische Mastozytose: seltene Neoplasie mit ungünstiger Prognose

Die systemische Mastozytose (SM) ist eine seltene Erkrankung, die durch eine unkontrollierte klonale Vermehrung von Mastzellen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist. Das Krankheitsbild ist sehr heterogen, wie Dr. Jens Panse (Aachen) berichtete. Bis zu 90% der Patienten weisen eine aktivierende Mutation des c-KIT-Gens auf, das für einen Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert (10-13).

Bei gesunden Mastzellen kommt es nach Bindung des Stammzellfaktors (SCF) an den KIT-Rezeptor zu vermehrter Proliferation und verstärkter Freisetzung von Mastzellmediatoren. Während bei der kutanen Mastozytose die Proliferation auf die Haut begrenzt ist, ist bei der SM mindestens ein extrakutanes Organ betroffen (11,12). Einteilung und Diagnostik orientieren sich an WHO-Kriterien (14). Schwere Formen umfassen die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), die aggressive SM (ASM) sowie die Mastzellleukämie (MCL). Alle drei werden unter dem Begriff fortgeschrittene systemische Mastozytose (advanced SM, advSM) zusammengefasst. Diese kommt in maximal 10% der Fälle von SM vor (15).

Die Symptome sind häufig unspezifisch und können sehr vielfältig sein. Je nach infiltriertem Organ treten etwa Anämie, Leberdysfunktion, Malabsorption oder Gewichtsverlust auf.
Die Patienten leiden zudem häufig unter belastendem Pruritus, körperlicher Schwäche und Diarrhö. Aufgrund der sehr vielfältigen Symptomatik ist die Diagnostik der Mastozytose komplex und bedeutet für den Arzt eine Herausforderung, wie Dr. Panse anhand von zwei Fällen aus der Praxis erläuterte. Eine entsprechende Symptomatik oder dauerhaft erhöhte Serum-Tryptase-Spiegel (> 20 ng/ml) sind meist das erste Anzeichen einer SM. Weiteren Aufschluss geben Knochenmarkbiopsie zum Nachweis von Mastzellinfiltraten, Tests auf c-KIT-Mutation sowie Laborwerte und weitere Untersuchungen zur Beurteilung möglicher Organschäden. Alle drei Formen der fortgeschrittenen SM weisen eine schlechte Prognose auf: Das mediane Überleben liegt zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren (16,17).
In den letzten Jahren wurden neben der KIT-Mutation weitere Mutationen nachgewiesen, welche die Prognose der advSM ebenfalls ungünstig beeinflussen (18,19).

Größte prospektive Studie bei fortgeschrittener Mastozytose mit Midostaurin

Bis zur Einführung von Midostaurin existierte für die advSM keine zugelassene Medikation zur Behandlung für die advSM. Midostaurin ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit ASM, SM-AHN oder MCL (1). Grundlage für diese Zulassung sind unter anderem Ergebnisse der einarmigen offenen Phase-II-Studie CPKC412D2201 (4). Die Studienpatienten mit ASM, SM-AHN oder MCL erhielten Midostaurin als orale Monotherapie (100 mg BIDE). Von 116 eingeschlossenen Patienten wiesen 89 messbare Organschäden auf. Diese Gruppe wurde in die primäre Wirksamkeitspopulation aufgenommen. Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen, definiert als beträchtliches bzw. partielles Ansprechen (4).

Unter Midostaurin zeigte sich in der primären Wirksamkeitspopulation eine Gesamtansprechrate von 60% (95% KI 49 - 70). Die mediane Ansprechdauer betrug 24,1 Monate, das mediane Gesamtüberleben 28,7 Monate (4). Das Ansprechen war auch verbunden mit einem verringerten Sterberisiko im Vergleich zu historischen Kontrollen. Zudem kam es zu einer deutlichen Reduktion der krankheitsbedingten Symptomatik und Verbesserung der Lebensqualität. Bei 30 von 32 belastenden Symptomen, die anhand eines Patientenfragebogens ermittelt wurden, konnte die Häufigkeit unter Therapie mit Midostaurin reduziert werden (4). Die Aktivität von Midostaurin war unabhängig vom KIT-Mutationsstatus, von Vortherapien oder vom Krankheitstyp. Midostaurin erwies sich als allgemein gut verträglich. Die häufigsten nicht-hämatologischen AE waren Übelkeit und Erbrechen, ein für Midostaurin bekanntes Nebenwirkungsprofil. Sofern auf zu erwartende UE geachtet wird, lassen sich diese in der Regel beherrschen, wenn die Patienten nicht schon durch die fortgeschrittene Erkrankung selbst zu Beginn der Therapie in einem schlechten Allgemeinzustand sind, wie Dr. Panse betonte. „Midostaurin als erste zugelassene Therapieoption bei drei Formen der advSM zeigte somit hohe Aktivität und bedeutet eine maßgebliche Erweiterung des Therapiespektrums“, so das Resümee.


 

 

Quelle: Novartis

Literatur:

(1)    Fachinformation Rydapt®.
(2)    Röllig C, Beelen DW, Braess J et al. DGHO Leitlinien „Akute Myeloische Leukämie (AML)“. Stand: April 2018. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-myeloische-leukaemie-aml/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 18.September 2018
(3)    Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3-mutation. N Engl J Med 2017; 377(5): 454-464.
(4)    Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26): 2530-2541.
(5)    Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer2011; 2(2):95-107.
(6)    Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia. Epidemiology and etiology. Cancer 2006; 107(9):2099-2107.
(7)    Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013; 2013:220-226.
(8)    El Fakih R, Rasheed W, Hawsawi Y, Alsermani M, Hassanein M. Targeting CLT3 Mutations in AML. Cells 2018; 7(1). Pii: E4
(9)    Larson RA, Mandrekar SJ, Sanford BL et al.: An Analysis of Maintenance Therapy and Post-Midostaurin Outcomes in the International Prospective Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]) for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients with FLT3 Mutations. ASH 59th Annual Meeting 2017, Abstract 145.
(10)    Metcalfe DD. Mast cells and mastocytosis. Blood 2008; 112(4):946-956.
(11)    Arock M, Akin C, Hermine O et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematology 2015; 94(6):474-494.
(12)    Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2015; 90:251-262.
(13)    Verstovsek S Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment, and progression. Eur J Haematol 2013; 90(2):89-98.
(14)    Arber DA , Orazi A , Hasserjian R et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 ( 20 ): 2391 – 2405.
(15)    Orpha Net. Systemische Mastozytose. Online verfügbar unter: https://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=98850. Letzter Zugriff am 18. September
(16)    Lim KH, Tefferi A, Lasho T et al.: Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009; 113:5727-5736.
(17)    Georgin-Lavialle S, Lhermitte L, Dubreuil P et al.: Mast cell leukemia. Blood 2013; 121(8):1285-1295.
(18)    Ustun C, Arock M, Kluin-Nelemans HC et al.: Advanced systemic mastocytosis: from molecular and geneticprogress to clinical practice. Haematologica 2016; 101(10): 1133-1143.


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