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19. Juni 2018

CAR-T-Zellen bei refraktärer ALL: Effektivität und Sicherheit bei Kindern und jungen Erwachsenen vergleichbar

Patienten mit mehrfach rezidivierter oder primät refraktärer (r/r) akuter lymphatischer Leukämie (ALL) vom B-Vorläufer-Typ haben im Allgemeinen eine schlechte Prognose: Die medianen Überlebenszeiten liegen zwischen 4 und 6,7 Monaten (zit. n. [1]). CAR-T-Zellen können die Prognose auch bei intensiv vorbehandelten Patienten verbessern, selbst nach allogener Stammzelltransplantation. Dies berichtete Prof. Dr. Susana Rives vom Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona bei der 23. Jahrestagung der European Hematology Association in Stockholm (2).
Das internationale Forscherteam, zu dem auch deutsche Wissenschaftler gehören, hat in einer gemeinsamen Auswertung der ELIANA- und der ENSIGN-Studie untersucht, ob sich Effektivität und Sicherheit der CAR-T-Zell-Zubereitung Tisagenlecleucel (CTL019) bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre) mit r/r B-Zell-ALL und jungen Erwachsenen (18-25 Jahre) unterscheiden (2).

Die ELIANA-Studie (Phase 2) ist die erste globale Studie zur CAR-T-Zelltherapie von Kindern und jungen Erwachsenen mit r/r B-Zell-ALL: Es beteiligten sich 25 Zentren in den USA, Kanada, Europa, Australien und Japan. Von 75 Patienten der ELIANA-Studie gingen Daten in die aktuelle Auswertung ein.

ENSIGN ist eine multizentrische Studie (USA) für pädiatrische Patienten (< 18 Jahre), die refraktär gegenüber einer Standardchemotherapie waren oder nach allogener Stammzelltransplantation einen Rückfall gehabt hatten. Aus dieser Studie wurden Daten von 29 Patienten in die Auswertung einbezogen.

Insgesamt waren es 104 Patienten. 84 von ihnen waren jünger als 18 Jahre (median: 10 Jahre) und 20 Teilnehmer zwischen 18- und 25 Jahren alt (median 20 Jahre). In beiden Kohorten hatten die Patienten vor Rekrutierung median 3 Vorbehandlungen hinter sich. In der Kohorte jünger als 18 Jahre waren 62% schon mit allogenen Stammzellen transplantiert worden, in der Kohorte der jungen Erwachsenen waren es 55%. Alle Patienten erhielten jeweils eine Zell-Infusion Tisagenlecleucel.

Mindestens ein Jahr rezidivfrei werden 50-60%

Die Ansprechrate (overall response rate; ORR) betrug 70% in der Kohorte der jungen Erwachsenen (14/20 Patienten). Die Rate kompletter Remissionen betrug 55% und 13 der 14 Responder waren frei von einer minimalen Resterkrankung (MRD). In der Kohorte der Patienten < 18 Jahren lag die Ansprechrate bei 80% (67/84 Patienten), die Rate kompletter Remissionen lag bei 59,5% und von den 67 Respondern wurden ebenfalls fast alle (66) MRD-negativ. Die mediane Dauer des Ansprechens bei den Respondern war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.

Die Rate des rückfallfreien Überlebens betrug nach 6 Monaten 83% bei den jungen Erwachsenen und nach 12 Monaten 52%. Bei den pädiatrischen waren nach 6 Monaten 75% rückfallfrei und nach 12 Monaten 60%. Das Gesamtüberleben lag für die jeweiligen Zeiträume bei 74% und 57% in der Gruppe junger Erwachsener und bei 89% und 76% in der Gruppe der Kinder. Kein Patient der beiden Studien starb an den Folgen der Therapie, es gab aber Todesfälle durch ALL.

Nebenwirkungen von Grad III/IV innerhalb von 8 Wochen traten bei 90% der Erwachsenen auf und bei 81% der Kinder, ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) mindestens Grad III hatten 45 und 44% (Erwachsene, Kinder). Die jungen Erwachsenen mussten etwas häufiger als Kinder wegen eines CRS intensivmedizinisch behandelt werden.

„Bei Patienten beider Altersgruppen lassen sich durch Tisagenlecleucel hohe, länger anhaltende  Ansprechraten erzielen“, resümierte Rives. Effektivität und Sicherheit seien in den Altersgruppen vergleichbar. Vor allem die Gruppe der jungen Erwachsenen aber, die in die Auswertung einging, sei noch klein gewesen.

CAR-T-Zellen (CTL019) könnten nach den Worten von Rives eine neue mögliche Option werden auch für junge Erwachsenen mit r/r B-Zell-ALL. In den USA ist Tisagenlecleucel von Novartis – CAR-T-Zellen der zweiten Generation – in verschiedenen Indikationen für hämatologische Malignome zugelassen, darunter für die Therapie der r/r B-Zell-ALL. In Europa ist die Zulassung beantragt und wird noch in diesem Jahr erwartet. Auch CAR-T-Zellen von anderen Herstellern könnten in Kürze in Europa eine Zulassung erhalten.

Vorbereitung für Anwendung von CAR-T-Zellen in Europa

CAR-T-Zellen sind individuelle Zell-Zubereitungen gentechnisch veränderter T-Lymphozyten des Patienten (autolog), nach allogener Stammzelltransplantation möglicherweise auch des Stammzellspenders. In Tisagenlecleucel sind die CAR-T-Zellen spezifisch für das Antigen CD19 auf B-Lymphozyten. Diese sind bei B-Zell-Malignomen die Zielpopulation der Therapie. Die EHA hatte auf ihrer Jahrestagung Immuntherapien mit CAR-T-Zellen zu einem ihrer Schwerpunkte gemacht, auch, um den Aufbau von Strukturen in Europa für eine sichere Anwendung zu fördern, sagte Kongresspräsident Prof. Pieter Sonneveld von der Erasmus-Universität Rotterdam bei einer Tagungs-Pressekonferenz. Es werde erwartet, dass ebenso wie in den USA eine Anwendung nur an zertifizierten Zentren möglich sein wird. Dies erfordere Schulungen, an deren Konzepten Industrie und Fachgesellschaften wie die EHA mitwirkten, gute Vernetzung zwischen Kliniken und mit Behörden und eine möglichst lückenlose Dokumentation der behandelten Patienten mit Langzeitverläufen in einem Register.

nsi
Quelle: EHA 2018
Literatur:
(1) Onkopedia Leitlinien Akute lymphatische Leukämie. Stand: Februar 2018; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-lymphatische-leukaemie-all
(2) Rives S, Boyer MW, Baruchel A, et al.: Outcomes of young adults (¡Ý 18-25 years) and pediatric (<18 years) patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia following treatment with chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. 23. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 14.-17.06.2018 in Stockholm; S1565
 
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