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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Februar 2013

Wichtige Erkenntnisse vom ASH 2012 aus deutscher Sicht

Beim weltweit größten Jahreskongress für Hämatologen, der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH), werden jedes Jahr die neuesten Daten zu malignen und nicht malignen Erkrankungen des Blutes vorgestellt. Auf dem Münchener Fachpresse-Workshop "Nachlese vom Amerikanischen Hämatologenkongress (ASH) 2012" interpretierten deutsche Hämatologen verschiedene Highlights des letzten ASH in Atlanta im Dezember 2012 zu den wichtigen Themenfeldern Stammzelltransplantation, Multiples Myelom und Immunthrombozytopenie. Prof. Gerald Illerhaus, Stuttgart, erörterte seine auf dem ASH präsentierte Freiburger Hochdosis-Studie bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom, die bei guter Verträglichkeit zu der eindrucksvollen Dreijahresüberlebensrate von 87,1% geführt hatte.

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Die Hochdosistherapie zur Konditionierung vor der Stammzelltransplantation war mit Thiotepa in Kombination mit BCNU durchgeführt worden. Beim Multiplen Myelom bestätigen neue Ergebnisse die nachgewiesene Wirksamkeit und das günstige Toxizitätsprofil des lang bewährten Alkylanz Bendamustin und das nachhaltige Interesse der klinischen Forschung an dieser Substanz. Verschiedene auf dem ASH 2012 präsentierte Studien integrierten Bendamustin in innovative und wirksame Therapiekonzepte, die Prof. Wolfgang Knauf, Frankfurt, vorstellte. Zur Behandlung der seltenen, meist chronisch verlaufenden Immunthrombozytopenie (ITP) stehen neben Kortikosteroiden und Splenektomie die Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs) zur Verfügung. Prof. Uwe Platzbecker, Dresden, erörterte die auf dem ASH vorgestellten Zwischenergebnisse der EXTEND-Studie mit Langzeitdaten über bis zu 5,5 Jahren, die Wirksamkeit und Verträglichkeit des einzigen oralen TRA Eltrombopag bestätigten.

Neues vom ASH 2012 bei den malignen Lymphomen

Durch den Workshop führte Prof. Martin Dreyling, München, der einleitend einen kurzen Überblick über seine persönlichen Highlights beim ASH 2012 gab. Dazu zählen im Bereich der Lymphome die Daten der amerikanischen BRIGHT-Studie, die in Analogie zur NHL1-2003-Studie B-R mit R-CHOP, aber zusätzlich auch mit dem anthrazyklinfreien R-CVP-Schema als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen indolenten NHL oder Mantelzell-Lymphom (MCL) verglichen hatte (Flinn IW et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 902). Sowohl hinsichtlich der Gesamtansprechrate als auch hinsichtlich der Rate an kompletten Remissionen war B-R den beiden anderen Regimen nicht unterlegen, womit der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde. Bei den MCL war B-R mit einer Gesamtansprechrate von 100% dem R-CVP signifikant überlegen, auch die Komplettansprechrate war bei den MCL unter B-R signifikant höher als unter R-CVP.

Als besondere Neuigkeit, die die Art der Behandlung beim MCL und allen lymphoproliferativen Erkrankungen revolutionieren wird, wertete Dreyling die Ergebnisse mit den oralen Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalpfads. Die BTK-Inhibitoren sind hoch wirksam und zeigen nur sehr geringe Nebenwirkungen (Wang M et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 904).

Beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom konnte gezeigt werden, dass es verschiedene pathogenetische Subtypen gibt, die sich im klinischen Verlauf signifikant unterscheiden, und dass der ABC Subtyp sehr gut auf die Therapie mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib anspricht (Wilson WH et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 686).
Bei den T-Zell-Lymphomen konnte eine Studie die Wirksamkeit des durch ein Toxin wirkungsverstärkten Antikörpers Brentuximab Vedotin zeigen (Fanale MA et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 60).

Hocheffektive Hochdosischemotherapie mit Thiotepa bei primären ZNS-Lymphomen

Primäre ZNS-Lymphome gehören zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen mit schlechter Prognose. Ihre Inzidenz liegt bei 0,5/100.000 Einwohnern/Jahr. Wie Professor Gerald Illerhaus, Stuttgart, ausführte, sollte die Therapie aus einer Induktion zur Reduktion der Tumormasse gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bestehen, um auch residuelle Lymphomzellen hinter der Blut-Hirn-Schranke zu eradizieren und das Rezidivrisiko zu minimieren.

Standard für die Induktion ist zurzeit eine Hochdosistherapie mit Methotrexat (MTX) gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit oder ohne Ganzhirnbestrahlung. Eine Phase-III-Studie von Thiel und Kollegen, in die 551 Patienten mit neu diagnostiziertem primärem ZNS-Lymphom eingeschlossen waren, ergab, dass diejenigen Patienten, die nach Hochdosistherapie mit MTX und Ifosfamid eine Ganzhirnbestrahlung zur Konsolidierung erhielten, zwar ein längeres progressionsfreies Überleben hatten als die Kontrollgruppe ohne Ganzhirnbestrahlung (18,3 vs. 11,9 Monate, p=0,14). Das Gesamtüberleben konnte durch die Bestrahlung jedoch nicht verlängert werden (Thiel E et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1036-47).

Ein Problem bei der Konsolidierung mit Hochdosischemotherapie ist die Blut-Hirn-Schranke, die nur lipophile Zytostatika wie Thiotepa, Busulfan und BCNU passieren können. Um die residuellen Zellen hinter der Blut-Hirn-Schranke zu zerstören, führten Illerhaus und Kollegen eine Thiotepa-basierte Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation bei jüngeren Patienten (<65 Jahre) mit unbehandelten primären ZNS-Lymphomen durch.

Thiotepa ist ein sehr gut liquorgängiges Medikament, das sich in der Vergangenheit schon bei verschiedenen lymphatischen und leukämischen Erkrankungen als sehr effektiv erwiesen hat. Es kann mit einem überschaubaren Toxizitätsprofil sehr hoch dosiert werden. Seine Hämatotoxizität bildet die Rationale dafür, die hochdosierte Behandlung mit Thiotepa durch die Stammzelltransplantation zu unterstützen.

In der beim ASH 2012 vorgestellten Studie waren 79 der 81 eingeschlossenen Patienten auswertbar (Illerhaus G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 302). Das  mediane Alter der Patienten lag bei 56 Jahren. Die Studie basiert auf dem Gerüst des ersten Freiburger Protokolls, das 1998 begonnen wurde, wobei in der neuen Studie in der Induktion das Methotrexat statt in drei Zyklen in vier Zyklen mit 8 g/m² eingesetzt wurde. Außerdem wurden in der Induktion Cytarabin mit 3 g/m² und Thiotepa mit 4 mg/m² über insgesamt zwei Zyklen gegeben. In der Hochdosis-Therapie wurde Thiotepa dann in der gegenüber des alten Freiburger Protokolls verdoppelten Dosis von 4x5 mg/kg KG zusammen mit 400 mg/m² BCNU verabreicht. Nachträglich wurde Rituximab dem Studienprotokoll nach zwei eingeschlossenen Patienten hinzugefügt, das am Tag -7 vor Beginn der Induktion und dann vor jedem Chemotherapiezyklus gegeben wurde. Eine weitere Veränderung gegenüber des alten Freiburger Protokolls war, dass auch Patienten, die unter der Therapie z.B. mit MTX, Cytarabin und  Thiotepa progredient waren, mit der Hochdosis-Therapie mit Thiotepa behandelt wurden. Die Ganzhirnbestrahlung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die nach der Stammzelltransplantation keine Remission erzielten.

Von den 79 Intent-to-Treat Patienten erhielten 73 die Hochdosis-Therapie und konnten somit per Protokoll ausgewertet werden. Bei ihnen betrug die Gesamtansprechrate nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation 98,6%. Das Gesamtüberleben nach 35 Monaten Follow-Up lag bei 87,1%, bei guter Verträglichkeit. Wie für eine Hochdosis-Therapie zu erwarten, kam es überwiegend zu Hämatotoxizität. Nieren- und Lebertoxizität waren gering. Therapieassoziierte Todesfälle betrugen 2,5% in der Induktion und 1,4% während der Transplantation.
„Dies sind sehr eindrucksvolle Effektivitätsdaten, die Thiotepa-basierte Hochdosistherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation ist bei jüngeren PZNSL-Patienten hocheffektiv“, resümierte Illerhaus. „Die Ganzhirnbestrahlung sollten nur noch Patienten erhalten, die auf die Hochdosischemotherapie ungenügend angesprochen haben.“

Zunehmende Bedeutung von Bendamustin in der Therapie des Multiplen Myeloms

Die neuesten Studienergebnisse zu Bendamustin beim Multiplen Myelom (MM) vom ASH fasste Prof. Wolfgang Knauf, Frankfurt, zusammen. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bendamustin in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (BVD) evaluierten Ludwig und Kollegen (Ludwig H et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 943). 79 teilweise stark vorbehandelte Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM im medianen Alter von 64 Jahren erhielten 70 mg Bendamustin/m² an d1+4, 1,3 mg Bortezomib/m² an d1, 4, 8, 11 und 20 mg Dexamethason an d1, 4, 8, 11, q4w über 8 Zyklen. Nach einem medianen Follow-Up von 13,7 Monaten waren praktisch keine Grad-IV-Organtoxizitäten aufgetreten. Insgesamt profitierten 67,7% der Patienten mit einer kompletten oder partiellen Remission von der Therapie. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,7 Monate. “Für diese Patientengruppe ist das ein sehr gutes Ergebnis“, interpretierte Prof. Knauf die Ergebnisse.

Wirksamkeit und Toxizität von Bendamustin in Kombination mit Bortezomib und Prednison (BVP), ebenfalls bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM, analysierten Pönisch et. al retrospektiv (Pönisch W et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 1855). Die 78 Patienten im medianen Alter von 62 Jahren waren intensiv vorbehandelt und erhielten 60 (bis 80) mg Bendamustin/m² an d1+2, 100 mg Prednison an d1, 2, 4 ,8 ,11 und 1,3 mg Bortezomib/m² an d1, 4, 8, 11 alle 3 Wochen bis zum maximalen Ansprechen bzw. Rezidiv. Pönisch et al. bildeten zwei Gruppen: eine mit normaler und eine mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion. In beiden Gruppen war das Gesamtansprechen mit 76% bzw. 61% vergleichbar. Patienten, die die Therapie mit normaler Knochenmarksfunktion begonnen hatten, erreichten aber ein deutlich längeres Gesamtüberleben (median 50 vs. 5 Monate, p<0,001) und ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben (11 vs. 3 Monate, p<0,05). Im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie wurde mit BVP ein wesentlich schnelleres Ansprechen erreicht - zumeist nach nur einem Zyklus.

Präsentiert wurde auch das Update der 2009-01 Studie der Intergroupe Francophone Du Myelome (IFM), die BVD bei 73 älteren MM-Patienten mit erstem Rezidiv untersuchte (Rodon P et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4044). Nach 6 Monaten Therapie lebten insgesamt 80,8% der Patienten, 67,1% progressionsfrei. Die Toxizitäten waren gut zu handhaben. Auch bei dieser älteren Patientenpopulation erwies sich BVD als effektiv mit einer Gesamtansprechrate von 67,1% und gutem Sicherheitsprofil. „Wenn man die drei Studien überblickt, kann man sagen, dass Bendamustin plus ein Kortikosteroid plus Bortezomib bei rezidivierten Patienten ungefähr eine Gesamtansprechrate von etwa zwei Dritteln bringt“, fasste Knauf zusammen.

Berdeja et al. stellten Daten mit BVD als Firstline-Therapie bei MM-Patienten vor, die nicht für eine Hochdosischemotherapie geeignet waren (Berdeja JG et. al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4047). Eine Zwischenanalyse befand das ursprünglich verwendete Schema A für relativ toxisch, so dass das Schema angepasst wurde. Nach dem modifizierten Schema B wurden dann in einem 28-tägigen Zyklus 80 mg/m² B (Bendamustin) an den Tagen 1 und 2, 1,3 mg/m² V (Bortezomib) an den Tagen 1, 8 und 15 und 20 mg D (Dexamethason) an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 verabreicht. Knauf wies darauf hin, dass inzwischen eine allgemeine Empfehlung für die nur noch 1x wöchentliche Gabe von Bortezomib besteht. Mit Schema B konnte die Toxizität gemindert, die Wirksamkeit aber erhalten werden. Die Anzahl der Neuropathien konnte durch die Dosisanpassung von 72% unter Schema A auf 44% in Schema B gesenkt werden. Die Gesamtansprechrate unter Schema A lag bei 88%, unter Schema B bei 86%. „Die Kombination ist effektiv und mit den entsprechenden Dosisanpassungen und dem entsprechenden Zeitplan auch für ältere Patienten, die teilweise stark vorbehandelt sind, mit akzeptablen Nebenwirkungen durchführbar“, interpretierte Knauf die Studiendaten.

Kumar et al. untersuchten in ihrer Phase-I/II-Studie die Kombination von Lenalidomid (R) mit Bendamustin und Dexamethason bei 73 Patienten mit rezidiviertem MM (Kumar SK et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 2965). Die Patienten hatten im Median bereits 3 Vortherapien erhalten. Als MTD wurden 75 mg/m² B und 25 mg R für die Phase II der Studie ermittelt. Zusätzlich erhielten die Patienten 40 mg Dexamethason wöchentlich. In der Phase II zeigten 48% der n=58 auswertbaren Patienten mit 6 verabreichten Zyklen ein Ansprechen auf die Therapie. Knauf wies jedoch auf die Nebenwirkungen des Regimes hin, wegen derer 35% der Patienten die Therapie abbrachen. Knauf bewertete die von den Autoren für weitere Studien empfohlene Dosis von 40 mg D als durchaus belastend für ältere Patienten, während die empfohlene Bendamustin-Dosis von 75 mg/m² gegenüber der in Deutschland meist gebräuchlichen 90 mg/m² eher niedrig ist.

„Das günstige Toxizitätsprofil und die nachgewiesene Wirksamkeit lässt Bendamustin als bevorzugten Chemotherapiepartner für eine der neuen Substanzen (Bortezomib oder Lenalidomid) erscheinen, die jedoch in dieser Kombination noch weiter getestet werden müssen. Eine Reihe von prospektiv randomisierten Studien sind in Planung“, fasste Knauf abschließend zusammen.

Eltrombopag wirkt langfristig bei chronischer ITP

Die bei Erwachsenen zumeist chronisch verlaufende Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine seltene Autoimmunerkrankung (Prävalenz 2/10.000 Einwohner), bei der Autoantikörper, die gegen die Oberfläche von Thrombozyten gerichtet sind, zu deren Abbau in der Milz führen. Zusätzlich beeinträchtigen die Antikörper die Bildung neuer Thrombozyten, indem sie die Apoptose von Megakaryozyten im Knochenmark auslösen. Durch die Verminderung der Thrombozytenzahl kommt es zur Erhöhung des Blutungsrisikos, das sich in spontanen Blutungen bis hin zu Magen-Darm- und Gehirnblutungen zeigen kann.

Wie Prof. Uwe Platzbecker, Dresden, erklärte, sind bei indizierter Therapie Kortikosteroide die erste Wahl. Die initiale Ansprechrate liegt bei ca. 70% (Thrombozytenzahl über 50.000/μL). Ein dauerhaftes Ansprechen gelingt allerdings nur bei 30-40% der Patienten, bei denen außerdem beträchtliche Langzeitnebenwirkungen auftreten können, da das Steroid zumeist nicht komplett abgesetzt werden kann.
In der Zweitlinientherapie stehen für erwachsene, splenektomierte Patienten, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind, sowie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten, bei denen eine Operation kontraindiziert ist, Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs) zur Verfügung. Bisherige Therapien haben darauf abgezielt, die Zerstörung der Thrombozyten zu unterdrücken. TRA wie z.B. Eltrombopag hingegen fördern die Produktion neuer Thrombozyten, indem sie den Thrombopoetin-Rezeptor aktivieren. Eltrombopag ist der einzige orale TRA mit einer einmal täglichen Einnahme.

Die Zulassungsstudie RAISE belegt Wirksamkeit und Sicherheit einer 6-monatigen Behandlung mit Eltrombopag. In der Studie wurden 197 Patienten mit Thrombozytenzahlen < 30.000/μL und mindestens einer ITP-Vortherapie 2:1 randomisiert (Cheng G et al. Lancet 2011;377:393-402). Sie erhielten entweder 50 mg Eltrombopag plus Standardversorgung (n=135) oder Placebo plus Standardversorgung (n=62). 79% der Patienten im Eltrombopag-Arm sprachen mindestens einmal auf die Behandlung an, im Vergleich zu 28% im Placebo-Arm. Dabei kam es zu einem signifikanten Anstieg der Thrombozyten auf > 50.000/μl. Die Therapiedauer bis zum Ansprechen betrug ca. 1-2 Wochen. Die Wahrscheinlichkeit für Blutungen des Grades 2-4 wurde durch die Behandlung um 65% reduziert (p<0,001), die für Blutungen des Grades 1-4 um 76% (p<0,001). Unter Eltrombopag konnte bei 59% (37 von 63) Patienten die Notwendigkeit einer zusätzlichen ITP-Medikation (meist Steroide, seltener Azothioprin, Danazol, MMF, Cyclosporin A) signifikant verringert werden, während dies im Placebo-Arm nur bei 32% der Patienten (10 von 31) möglich war. Bei der Verträglichkeit gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Studienarmen. Bei 9 Patienten unter Eltrombopag vs. 2 im Placeboarm kam es zu einem signifikanten, jedoch in allen Fällen reversiblen Anstieg der Transaminasen.
Die Langzeiteffekte von TRAs über bis zu 5,5 Jahre zeigt die auf dem ASH 2012 präsentierte Zwischenauswertung der noch laufenden EXTEND-Studie (Saleh MN et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: 2198). Die offene, einarmige Extensionsstudie schloss Patienten ein, die an einer der vorangegangenen Studien mit Eltrombopag teilgenommen hatten (n=302). Die mediane Dauer der Eltrombopag-Gabe betrug 2,3 Jahre bei einer medianen durchschnittlichen Eltrombopag-Dosis von 51,4 mg. „Der Effekt von Eltrombopag auf die Thrombozyten hält an“, interpretierte Platzbecker die Zwischenergebnisse der Langzeitstudie, denn die medianen Thrombozytenzahlen stiegen unter Eltrombopag nach einer Woche an und blieben ab Woche 2 stabil ≥ 50.000/μl.

Die klinisch bedeutsamen Blutungen (WHO-Schweregrad 2-4) konnten von 17% zu Studienbeginn auf 4% nach 1 Jahr, 5% nach 2 Jahren und 0% nach 3 und 4 Jahren reduziert werden. 100 Patienten (33%) erhielten zu Studienbeginn eine zusätzliche ITP-Medikation, davon versuchten 69 Patienten, diese zu reduzieren. 65% dieser Patienten (45/69) konnten dauerhaft die Dosis ihrer zusätzlichen ITP-Medikation reduzieren oder ≥ 1 zusätzliche ITP-Medikation absetzen (Saleh MN et al. Blood 2013;121:537-545). Eine klinisch relevante Zunahme von Retikulinablagerungen im Knochenmark wurde nicht beobachtet. "Klinische Daten über mehr als 5 Jahre bestätigen Verträglichkeit und Effektivität von Eltrombopag“, resümierte Platzbecker, forderte aber auch noch weitere Langzeituntersuchungen.

Quelle: Fachpresse-Workshop „Nachlese vom Amerikanischen Hämatologenkongress (ASH) 2012“ am 14. Januar 2013 in München. Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von: GlaxoSmithKline GmbH & Co KG, Mundipharma Vertriebsgesellschaft mbH & Co. KG, Riemser Pharma GmbH
 
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