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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. Juli 2012

Update Hämatologie/Onkologie 2012: Behandlung thrombotischer Mikroangiopathien mit zielgerichteter Therapie revolutionieren

Waren Erkrankungen infolge einer chronisch unkontrollierten Komplementaktivierung aufgrund ihrer Seltenheit und den mangelnden Therapieoptionen bislang nicht im Zentrum des hämatologischen Interesses, rücken sie jetzt immer mehr in den Fokus. Denn für Indikationen wie die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und das atypische Hämolytisch-Urämische Syndrom (aHUS) existiert mit Eculizumab (Soliris®) erstmals eine zielgerichtete medikamentöse Therapie (1).

„Beiden Erkrankungen gemeinsam ist ihre komplementvermittelte Pathogenese“, weist Prof. Dr. Ulrich Dührsen, Universitätsklinikum Essen während des Alexion Fachsymposiums auf die Rationale für den Einsatz des terminalen Komplementinhibitors Eculizumab hin. In einer aktuellen Langzeitstudie konnte gezeigt werden, dass Eculizumab die Lebenserwartung von PNH-Patienten normalisiert (2). „Bei einer Erkrankung wie der PNH mit einer so ernsten Prognose zeigt das allemal, dass die Zulassung von Eculizumab einen Paradigmenwechsel eingeleitet hat, was sich auch in den aktuellen Leitlinien abbildet (3)“, erläutert PD Dr. Alexander Röth, Universitätsklinikum Essen. „Eculizumab wurde für die Behandlung des aHUS im letzten Jahr neu zugelassen. Die Ergebnisse der Zulassungsstudien zeigen, dass Eculizumab die Nierenfunktion der Patienten anhaltend verbessern kann und das Auftreten von thrombotisch mikroangiopathischen Ereignissen bei bis zu 88 Prozent der Patienten verhindern kann“, ergänzt PD Dr. Thorsten Feldkamp, Universitätsklinikum Essen.
Die PNH basiert auf einer erworbenen Mutation des Phosphatidylinositol-glykan-Klasse-A-Gens (PIG-A-Gen) blutbildender Stammzellen (4). Diese Mutation führt zu einem Mangel an Glycosyl-Phosphatidyl Inositol-(GPI)-verankerten Zelloberflächenproteinen wie komplementregulierendes CD55 und CD59, der die betroffenen Blutzellen anfällig für einen Komplementangriff macht und zu einer chronischen, intravaskulären Hämolyse führt (4,5). Neben einer Anämie und Hämoglobinurie sowie Beschwerden wie Fatigue, Dysphagie und Bauchschmerzen verursacht die chronische Hämolyse bei PNH schwere Komplikationen wie z. B. Niereninsuffizienz, pulmonale Hypertonie und Thromboembolien bei 40 bis 67 Prozent der Patienten (6-8). Vor allem junge Erwachsene sind betroffen, wobei die Mortalität ohne spezifische Therapie bei bis zu 35 Prozent der PNH-Patienten innerhalb der ersten fünf Jahre nach der Diagnose liegt (9).

PNH: Symptome und Komplikationen reduzieren, Überleben normalisieren

Spezifisch behandelbar ist die PNH seit 2007 mit Eculizumab, das als einziges Medikament zur Behandlung der PNH zugelassen ist (1). „Wir hatten also Zeit, um ausreichend Erfahrungen mit Eculizumab zu sammeln und die Langzeiteffekte zu beobachten“, so PD Dr. Röth. Dementsprechend liefert eine retrospektive Analyse Langzeitdaten der Auswirkungen einer chronischen Eculizumab-Therapie auf das Überleben (2). Untersucht wurden 79 PNH-Patienten (Therapiegruppe), die über einen Zeitraum von 8 Jahren Eculizumab erhielten. Ihr Überleben wurde mit einer Kontrollgruppe verglichen, die innerhalb von 7 Jahren (vor der Verfügbarkeit von Eculizumab) im selben Zentrum wie die Therapiegruppe die bestmögliche Therapie erhalten hatten, außerdem mit einer alters- und geschlechtsangepassten Gruppe aus der Normalbevölkerung. Die Ergebnisse zeigten, dass sich das Überleben der Therapiegruppe nicht nur signifikant verbessert im Vergleich zur Gruppe der nicht mit Eculizumab-behandelten PNH-Patienten, sondern sogar der alters- und geschlechtsangepassten Allgemeinbevölkerung entspricht (2). „Das ist ein eindeutiges Resultat“, fasst PD Dr. Röth zusammen, „Eculizumab reduziert nachhaltig die Symptome und Komplikationen bei PNH und normalisiert die Lebenserwartung. Dem wird auch mit den aktuellen PNH-Leitlinien Rechnung getragen, in denen Eculizumab die zentrale Rolle in der PNH-Therapie einnimmt (3).“

aHUS – eine Krankheit wird behandelbar

Das aHUS ist eine sehr seltene genetisch bedingte, chronische Erkrankung bei Kindern und Erwachsenen. Kennzeichnend ist die systemische thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (10-12). „Die Ursache ist letztlich ein genetisch bedingter Mangel an Komplement-Inhibitoren, wodurch das Komplementsystem permanent überaktiviert wird. Die Folgen sind drastisch - das Komplementsystem zerstört Endothelzellen in der Mikrozirkulation, es kommt zur Thrombenbildung in kleinen Blutgefäßen im gesamten Körper“, beschreibt PD Dr. Feldkamp die Pathogenese der Erkrankung (11-14). Für die Patienten bedeutet dies spürbare Auswirkungen im gesamten Organismus. „Da das aHUS eine chronische Erkrankung ist, droht den Patienten zeitlebens die Gefahr eine Nierenschädigung (11, 15) oder weitere systemische Komplikationen wie Schlaganfälle oder kardiale Probleme zu erleiden (11, 12, 16)“, schildert PD Dr. Feldkamp. Bislang wurde das aHUS mit supportiven Maßnahmen behandelt, wie Plasmaaustausch oder Plasmainfusion, eventuell Dialyse oder Nierentransplantation bei Nierenversagen (12, 13). Seit November 2011 ist der terminale Komplementinhibitor Eculizumab (Soliris®) als zielgerichtete Therapie zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit aHUS zugelassen (1). Bereits eine Stunde nach der Eculizumab-Infusion wurde die terminale Komplementaktivität gehemmt und somit das Auftreten der komplementvermittelten TMA, die Ursache für die systemischen und progredienten Organschäden, kontrolliert (1, 17, 18). Dadurch können Komplikationen, wie z. B. eine renale Schädigung oder eine zentralnervöse bzw. kardiale Symptomatik, vermieden werden. „Bemerkenswert war, dass bei fast allen Patienten unter Eculizumab kein Bedarf an Plasmainterventionen mehr bestand und bis zu 80 Prozent der dialysepflichtigen Patienten die Dialyse dauerhaft beenden konnten (17-19). Damit ist diese fatale Erkrankung nun behandelbar geworden“, so PD Dr. Feldkamp abschließend.

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Soliris (Eculizumab) April 2012
(2) Kelly RJ et al., Blood 2011;117:6786-6792
(3) Schubert J, Röth A., Bettelheim P., Stüssi G, Brümmendorf T.H., Schrezenmeier H.,http://www.dgho-onkopedia/Leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh
(4) Rother RP et al., Nat Biotechnol 2007;25:1256-1264
(5) Brodsky RA, Hematology Basic Principles and Practice 2005;419-427
(6) Hillmen P et al., Blood 2007;110:4123-4128
(7) Hill A et al., B Jour Haematol 2010;149:414-425
(8) Hillmen P et al., Am J Hematol 2010;85:553-559
(9) Hillmen P et al., N Engl J Med 1995; 333:1253-1258
(10) Bresin E et al., Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99
(11) Noris M et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-1859
(12) Loirat C et al., Pediatr Nephrol 2008;23:1957-1972
(13) Noris M et al., N Engl J Med 2009;361:1676-1687
(14) Stahl AL et al., Blood 2008;111:5307-5315
(15) Caprioli J et al., Blood 2006;108:1267-1279
(16) Neuhaus TJ et al., Arch Dis Child. 1997;76:518-521
(17) Licht C et al., Poster Presented at ASN Kidney Week Philadelphia/PA; November 08-13, 2011; Poster # TH-PO366
(18) Greenbaum L et al., Poster Presented at ASN Kidney Week Philadelphia/PA; November 08-13, 2011; Poster # TH-PO367
(19) Simonetti GD et al., Poster presented at 44th Annual ESPN Congress, Dubrovnik-Cavtat, Croatia; September 14-17, 2011; Poster # PS2-FRI-288

Quelle: Alexion-Pressekonferenz, 13. Update Hämatologie/Onkologie, 22.6.2012, Duisburg
 
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