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21. Oktober 2016

Phase-II-Studie CABOSUN: Cabozantinib in der Erstlinie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Aktuell wurden auf dem ESMO 2016 detaillierte Ergebnisse aus der randomisierten Phase-II-Studie CABOSUN bekanntgegeben (1). Die Studie untersuchte die Anwendung von Cabozantinib bei Patienten mit bisher unbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), bei denen ein intermediäres oder hohes Risiko entsprechend den Kriterien des International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IDMC) vorlag. In der CABOSUN-Studie zeigte Cabozantinib bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,8 Monaten eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 31% (HR 0,69, 95-%-KI (0,48-0,99), p=0,012, einseitig). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag unter Cabozantinib bei 8,2 Monaten im Vergleich zu 5,6 Monaten unter Sunitinib. Dies entspricht einer Verlängerung des PFS um 2,6 Monate (46%) zugunsten von Cabozantinib im Vergleich zu Sunitinib.
Die Vorteile beim progressionsfreien Überleben waren unabhängig von der IDMC-Risikogruppe (intermediäres oder hohes Risiko) sowie unabhängig davon, ob vor Therapiebeginn Knochenmetastasen vorhanden waren oder nicht. Die Ergebnisse für Sunitinib standen im Einklang mit einer zuvor veröffentlichten retrospektiven Analyse von 1.174 RCC-Patienten aus der IDMC-Datenbank mit intermediärem oder hohem Risiko, in der bei dieser Patientenpopulation unter einer gezielten Erstlinientherapie, überwiegend mit Sunitinib, ein medianes PFS von 5,6 Monaten dokumentiert worden war (2).

Auch die objektive Ansprechrate (ORR) zeigte sich signifikant verbessert, sie betrug unter Cabozantinib 46% (95-%-KI 34%-57%) im Vergleich zu 18% (95-%-KI 10%-28%) unter Sunitinib. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,8 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben 30,3 Monate unter Cabozantinib und 21,8 Monate unter Sunitinib (Hazard Ratio (HR) 0,80, 95-%-KI 0,50-1,26).

"Die heute vorgestellten Ergebnisse untermauern, dass Cabozantinib das Potenzial hat, eine neue Therapieoption für bislang unbehandelte Patienten mit diagnostiziertem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zu werden", sagte Toni K. Choueiri, M.D., Ärztlicher Direktor am Lank Center for Genitourinary Oncology des Dana-Farber Cancer Institute und Leiter der CABOSUN-Studie. "Cabozantinib hat nicht nur die derzeitige Standardtherapie Sunitinib beim progressionsfreien Überleben und bei der objektiven Ansprechrate übertroffen, sondern zeigte sich durchgehend überlegen wirksam gegenüber Sunitinib in allen stratifizierten Patientengruppen, z.B. bei Patienten mit intermediärem vs. hohem Risiko oder bei Vorhandensein/Nicht-Vorhandensein von Knochenmetastasen."

David Meek, Vorstandsvorsitzender von Ipsen, sagte: "Seit der Zulassung von Cabozantinib als Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen RCC zeigt dieses Medikament weiterhin und in zunehmendem Maße das Potenzial für einen klinischen Nutzen bei Patienten mit RCC. Zusammen mit unserem Partner Elixis freuen wir uns, die vollständigen Ergebnisse der CABOSUN-Studie vorstellen zu können. Dabei erweist sich Cabozantinib in Bezug auf das PFS und die ORR bei bisher nicht behandelten RCC-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko als überlegen gegenüber Sunitinib. Was ebenfalls wichtig ist: Das Sicherheitsprofil von Cabozantinib ist, wie bereits in früheren Studien zur Anwendung von Cabozantinib beim RCC, vergleichbar mit dem im Sunitinib-Arm."

In die CABOSUN-Studie wurden 157 Patienten mit bisher unbehandeltem RCC eingeschlossen: Bei 80,9% der Patienten lag gemäß den IMDC-Kriterien ein intermediäres und bei 19,1% ein hohes Risiko vor. 36,3% der Patienten hatten Knochenmetastasen. Außerdem wiesen 46% der Patienten einen ECOG Performance-Status (PS) von 0 auf, 41% einen ECOG PS von 1 und 13% einen ECOG PS von 2. Alle Patienten wurden in die Effektivitätsanalyse einbezogen, die gemäß dem Intent-To-Treat-Prinzip durchgeführt wurde. Die Tumorbeurteilung wurde von den Prüfärzten anhand der RECIST-Kriterien durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse des primären Endpunkts PFS betrug die mediane Behandlungsdauer in der Studie 6,9 Monate unter Cabozantinib und 2,8 Monate unter Sunitinib; 13 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Analyse noch unter Therapie mit Cabozantinib, unter Sunitinib waren es 2 Patienten. Dosisreduktionen erfolgten bei 58% bzw. 49% der Patienten. Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 20% unter Cabozantinib und 21% unter Sunitinib.

150 Patienten konnten bezüglich der Sicherheit evaluiert werden. Bei 99% der Patienten in beiden Armen trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Grad 3 und 4, die bei mehr als 5% der Patienten unter Cabozantinib auftraten, waren Hypertonie (28%), Diarrhoe (10%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (8%) sowie Müdigkeit (6%), unter Sunitinib entsprechend Hypertonie (22%), Müdigkeit (15%), Diarrhoe und Thrombozytopenie (jeweils 11%) sowie Entzündung der Mundschleimhaut (6%). Behandlungsbezogene Ereignisse von Grad 5 traten bei drei Patienten im Cabozantinib-Arm (akute Nierenschädigung, Sepsis und Jejunumperforation) und bei zwei Patienten im Sunitinib-Arm (Sepsis und Gefäßkrankheit) auf. Die CABOSUN-Studie wurde im Rahmen der Zusammenarbeit von Exelixis mit dem Therapieevaluationsprogramm des National Cancer Instititute (NCI-CTEP) von der "Allianz für Klinische Studien in der Onkologie" durchgeführt.
Ipsen
Literatur:
(1) Choueiri TK, Halabi S, Sanford B, et al.
CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) of poor and intermediate risk groups: results from ALLIANCE A031203 trial.
Presented at: 2016 ESMO Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract LBA30.

(2) Ko, J J, Choueiri TK. et al.
First-, second- third-line therapy for mRCC: benchmarks for trial design from the IMDC. British Journal of Cancer. 2014; 110: 1917-1922.) 110, 1917
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24691425
 
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