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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Juli 2016

Pathologie im Wandel: Immuntherapeutische Strategien und Perspektiven zu prädiktiven Biomarkern im Blut – quo vadis?

Anlässlich des ersten Roche USCAP-Kongressupdates trafen sich Pathologen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz im April in Frankfurt am Main. Dort wurden Highlights und Insights des 105. Jahrestreffen der United States and Canadian Academy of Pathology (USCAP) vom 12. bis 18. März 2016 in Seattle, USA, präsentiert und die neuesten Entwicklungen in Workshops diskutiert.

Die Pathologie befindet sich im Wandel – weg von einem Fach für reine Diagnostik hin zu einem interdisziplinären Fach, so der Eindruck von Prof. Dr. Iver Petersen, Institut für Pathologie am Universitätsklinikum Jena, nach dem Besuch des Kongresses. Durch die Fortschritte im Bereich der Integration von morphologischen und genomischen Daten sei eine neue Dimension erreicht, die die Pathologie verändern werde: Es lassen sich heute aufgrund einer genaueren Kenntnis über die Tumorbiologie neue Therapiekonzepte entwickeln. Anhand von neuen Sequenzierungsdaten – zum Beispiel beim Mammakarzinom – lassen sich möglichweise zukünftig neue Therapieoptionen ableiten, ergänzte Prof. Dr. Hans-Ulrich Schildhaus, Institut für Pathologie UMG Göttingen. „Und das Schöne an der Pathologie ist, dass sich Forschungsergebnisse schnell in die klinische Praxis umsetzen lassen.“  

Indikationen für Krebsimmuntherapien wachsen

Die Krebsimmuntherapie mittels sog. Checkpoint-Inhibition war eines der heiß diskutierten Themen beim diesjährigen USCAP-Kongress. Eine solche Therapie erfolgt mit dem Ziel, die inhibitorischen Interaktionen des Tumors gegen T-Lymphozyten und Immunzellen untereinander zu blockieren. Das Spektrum der Therapieoptionen ist sehr breit. „Es werden nicht nur kurzfristige, sondern durchaus auch langfristige Erfolge bis hin zur Heilung erwartet“, unterstrich Prof. Dr. Gustavo Baretton, Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, die Bedeutung der sich entwickelnden neuen Therapieoption. Und durch Kombinationsansätze mit anderen Therapieansätzen erhofft man sich, den Überlebensvorteil weiter zu steigern (siehe Abb 1).
 

Abb. 1: Ziel der Kombinations-Immuntherapie

Das Tumormikromilieu ist relevant für Krebsimmuntherapien

Wichtig im Vorfeld einer Therapieentscheidung pro oder kontra Immuntherapie sei die Untersuchung des Tumormikromilieus, betonte Baretton. Erst dadurch lasse sich feststellen, ob ein Tumor überhaupt immunogen oder aber nicht-immunogen sei und welche Therapien dementsprechend eingesetzt werden sollten (siehe Abb 2). „Hier sind wir als Pathologen gefragt, bei Anfragen die richtigen Aussagen zu treffen“, so Baretton weiter.
Abb. 2: Charakteristika von immunogenen und nicht-immunogenen Tumoren.
Abb. 2

 
Tumorzellen nutzen verschiedene Wege, um sich einer Erkennung durch das Immunsystem zu entziehen. Eine Option ist zum Beispiel die Inhibition des Angriffs der T-Zelle durch inhibitorische Rezeptoren wie PD-L1. Aber auch Immunzellen hemmen sich untereinander durch den PD-L1/PD-1-Signalweg. Die PD-L1-Expression auf Tumorzellen und Immunzellen hat eine hohe prognostische Bedeutung für verschiedene Tumore und wird in verschieden klinischen Studien auf ihren prädiktiven Wert untersucht.

Einige Medikamente, die schon auf dem Markt sind, richten sich gegen PD-1 bzw. PD-L1. Jedes Medikament wird mit einem eigenen Assay entwickelt und das erschwert die Vergleichbarkeit der Ergebnisse. Die Diskordanz der Testergebnisse einzelner Assays auf gleicher Gewebeprobe könne bei bis zu 25% liegen, erklärte Baretton. Und so gibt es Bestrebungen, diese Tests zu vereinheitlichen oder zumindest eine Vergleichbarkeit der Assays zu erreichen. In den USA gibt es die Blue Print-Initiative und die NCCN (National Comprehensive Cancer Network) /BMS (Bristol-Myers Squibb)-Studie. In Deutschland untersucht dies die German PDL1-Working Group, wusste Baretton zu berichten.

Zum prognostischen Wert von Immunzellen im Tumormikromilieu präsentierte beim USCAP Dr. Jerome Galon, Laboratory of Integrative Cancer Immunology Paris, einen Teil seiner Daten zum Immunoscore, einer individuellen Immuno-Signatur für jeden Tumor. Er stellte die provokante Hypothese auf, dass der Immunoscore die klassische TNM-Klassifikation in Bezug auf den prognostischen Wert übertreffe. „Der Ansatz ist vielversprechend und spannend“, gab Baretton zu, „allerdings ist es für eine abschließende Bewertung noch zu früh.“ Es fehlen noch Daten und Erklärungen, so dass dieses Modell aktuell noch kritisch gesehen wird.

Qualitätssicherung bei  der Untersuchung von zytologischen Proben aus der Lunge: ROSE – in Deutschland noch Zukunftsmusik

On-site-Diagnostik ROSE (Rapid On-Site Adequacy Assessment) bei Lungentumoren – dieses Verfahren erhöht die Aussagekraft des Feinnadelaspirats (FNA): Mittels endobronchialem Ultraschall (EBUS) gewonnene FNA-Proben sind laut Aussagen einer Arbeitsgruppe der Cleveland Clinic aus Ohio zu 97% für die Diagnostik verwendbar.

Das Untersuchungsmaterial besteht aus individuellen Zellen ohne Zellverband. Direkt nach der Entnahme wird vom Pathologen beurteilt, ob die Probenmenge ausreichend ist oder ob weitere Entnahmen und/oder weitergehende Untersuchungen erforderlich sind. Dieses Verfahren reduziert das Risiko einer zweiten Gewebeentnahme zu einem späteren Zeitpunkt. „Es war beeindruckend zu hören, auf welch hohem Niveau die Cleveland Clinic in Ohio die on-site-Diagnostik bei Lungentumoren vornimmt,“ konstatierte Petersen. In Deutschland wird das ROSE-Verfahren eher selten angewendet, da es personell anspruchsvoll und dementsprechend teuer ist, erläuterte Petersen.

Hohe Erwartungen an zellfreie Tumor-DNA-Mutationsanalyse (ctDNA)

Formalin-fixiertes und in Paraffin-eingebettetes (FFPE) Tumorgewebe ist der Goldstandard für die Mutationsdiagnostik  in der Pathologie. Jedoch gewinnt die ctDNA-Mutationsanalyse aus Blutplasma zunehmend an Bedeutung und hat den Begriff Flüssigbiopsie („Liquid Biopsy“) maßgeblich geprägt. Die Ausgangsmengen der diagnostisch relevanten ctDNA-Analysen sind extrem gering und stellen eine besondere Herausforderung an die Sensitivität der Nachweismethode dar. Die geeignete Wahl der Testungsmethode ist hierbei ausschlaggebend (Abb. 3).  
 
Abb. 3: NGS-Verfahren
Abb. 3


Das Next Generation Sequencing (NGS)-Verfahren hat zusätzlich den Vorteil, dass die gleichzeitige Mutationsanalyse mehrerer Gene möglich ist. Empfehlenswert ist es, bei der ctDNA-basierten Diagnostik im Vorfeld die primäre Mutation zu bestimmen, um ein mögliches falsch-negatives Ergebnis begründet durch die Methodik auszuschließen. Ein negatives Ergebnis ist nur dann valide, wenn eine gleichzeitige Kontrolle für das Funktionieren der Methode nachgewiesen werden kann. "Negativ heißt damit noch lange nicht, dass keine Resistenzmutationen vorhanden sind“, ergänzte Petersen. Die Sanger-Sequenzierung ist prinzipiell möglich, aber sicher nicht die Methode der Wahl.

Langfristig verspricht man sich vom Einsatz der ctDNA-Diagnostik in der Früherkennung einer Tumorerkrankung einiges. Der innovative Ansatz der ctDNA-Testung wird nicht ohne Grund propagiert. Durch die Detektion von (Treiber-)Mutationen will man zur molekularen Charakterisierung unter Berücksichtigung der genetischen Tumorheterogenität beitragen. Die ctDNA-Diagnostik soll ferner zur Überwachung der Tumordynamik dienen. Und sie soll eine Ergänzung zur gesicherten molekularpathologischen Diagnostik und Evaluation des Therapieansprechens durch die minimal-invasive Verfolgung der Tumorlast mittels Treiber-/Resistenzmutationen unter Therapie sein. Die ctDNA-Testung wird an einigen Zentren vorgenommen, steht aber sicher noch immer nicht im Fokus aller Pathologen, erläuterte Petersen.

Fazit

Der USCAP*, der für Pathologen zu dem wird, was der ASCO für Onkologen bereits ist, hat klar die aktuellen fachlichen Entwicklungen aufgezeigt. Für die Pathologen, so Petersen, beinhaltet das einen Wandel der eigenen Berufsauffassung: „Wir dürfen nicht mehr nur Genmutationen analysieren, sondern müssen uns auch mit therapieassoziierten, prädiktiven Immunmarkern beschäftigen – wir werden damit teilweise auch zu klinischen Onkologen.“


Mehr zum Thema:
Videoclips vom USCAP in Seattle und der Veranstaltung in Frankfurt finden Sie unter: www.roche-highlights-insights.de (Passwort: USCAP2016)

Inhalte aus den Veranstaltungen
•    Short course „ Doing More with Less: A Cytology-Histology Correlation of Pulmonary Masses” 16.3.2016
•    Special Course "Clinical Application of NGS" 14.3.2016
•    Special Course „Tumor Immunology/Implications for TNM Staging and Therapeutics“ 14.3.2016
•    Short course “Clinical Realities of NGS” 17.3.2016


* Der USCAP 2017 findet vom 4. bis 10. März 2017 in San Antonio, Texas, USA, statt.
Dr. Henrike Ottenjann
Erstes Roche USCAP-Kongressupdate, 15. April 2016, Frankfurt am Main.
 
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