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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. Mai 2017

Antiemese heute – gibt es noch Raum für Verbesserungen?

Heute kann bei 70-85% aller Patienten, die eine emetogene Chemotherapie erhalten, eine adäquate Kontrolle der Emesis erzielt werden. Besteht überhaupt noch Verbesserungsbedarf? Gibt es besonders problematische Substanzen oder haben bestimmte Patienten ein individuell höheres Risiko für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV)? Was sind die aktuellen Fragestellungen in der Forschung und Studienendpunkte, die den Schutz der Patienten vor Übelkeit und Verbrechen weiter verbessern könnten? Wir sprachen während der 5. ASORS Jahrestagung mit Prof. Richard Gralla, New York.
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Prof. Gralla
Was sind derzeit die Grundlagen einer leitliniengerechten Antiemese?

Die Empfehlungen der internationalen Leitlinien ähneln sich alle sehr stark, da sie dieselben klinischen Studien berücksichtigen. Für hoch emetogene Chemotherapien (HEC) wird die Kombination von drei Substanzen an Tag 1 empfohlen: ein 5-HT3 (Serotonin)-Rezeptorantagonist (5-HT3-RA), ein NK1-Rezeptorantagonist (NK1-RA) und ein Kortikosteroid. Die Kombination Anthrazyklin plus Cyclophosphamid (AC) wird heute meist zu den hoch emetogenen Therapien gerechnet. Zur Prävention der akuten CINV muss deshalb wie beim hoch emetogenen Cisplatin vorgegangen werden. Für die Prophylaxe der verzögerten CINV konnte bei Cisplatin gezeigt werden, dass Patienten profitieren, wenn man das Kortikosteroid an den Folgetagen weiter gibt. Ob das auch für AC gilt, ist unklar. Mittlerweile wissen wir aus einer Reihe von Studien, dass auch bei Carboplatin an Tag 1 die Antiemese mit NK1-RA, 5-HT3-RA und Kortikosteroid erfolgen sollte, dies empfehlen bereits einige Leitlinien. Auch hier wissen wir nicht, ob das Kortikosteroid über den Tag 1 hinaus gegeben werden sollte.

Vielleich könnte man AC und Carboplatin als “moderat hoch emetogen” bezeichnen. Das wäre eine neue Kategorie mit einem Emesisrisiko von etwa 60-90%. Die Definition von „moderat emetogen” ist mit einem Emesis-Risiko von 30-90% zu weit gefasst. Nimmt man also AC und Carboplatin aus der MEC-Gruppe heraus, hat man eine neue, genauer definierte MEC-Gruppe mit etwa 30-60% Emesis-Risiko. Bei diesem Emesis-Risiko empfehlen alle Leitlinien übereinstimmend die Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA und Kortikosteroid.

Welche Probleme werden durch eine solche leitliniengerechte Prophylaxe bereits gelöst?

Für viele der Substanzen mit moderatem, geringem oder minimalem Emesisrisiko haben wir das Erbrechen zum größten Teil eliminiert und zu einem hohen Grad auch die Übelkeit. Zwischen 10-40% der Patienten unter HEC oder MEC müssen jedoch immer noch erbrechen. Übelkeit tritt bei noch mehr Patienten weiter auf.

Was sind die größten Probleme, mit denen die Antiemese heute kämpft?

Wir haben immer noch größere Probleme, die Übelkeit in ausreichendem Maße zu kontrollieren, v.a. in der verzögerten Phase. Auch die verzögerte Emesis ist schwerer zu kontrollieren. Diese Probleme zeigen sich besonders bei Risikogruppen wie jungen Frauen. Außerdem halten sich immer noch zu viele Ärzte nicht an die evidenzbasierten Leitlinien. Studien aus Europa und Nord Amerika zeigen das gleiche: Die Ärzte behaupten, sich an die Leitlinien zu halten, aber wenn man das in der Realität überprüft, sieht man, dass sie die Leitlinien nicht in dem Maße berücksichtigen, wie sie das glauben. Das ist aber kein Onkologie-spezifisches Problem, sondern besteht überall in der Medizin.

Gibt es in der ambulanten Therapie ein besonderes Problem?

Eine Chemotherapie wird heute im Normalfall ambulant gegeben, was bedeutet, dass der Patient über die korrekte Einnahme seiner Antiemese besser informiert werden muss. Dabei muss diese Information des Patienten so einfach wie möglich gehalten werden – die Prophylaxe der verzögerten CINV darf nicht verloren gehen. Es wird deshalb verstärkt versucht, die gesamte Antiemese, auch für die verzögerte Phase, auf einmal vor der Chemotherapie zu geben, sodass der Patient danach nicht mehr daran denken oder zumindest nur noch das Dexamethason einnehmen muss. Mit intravenösem Fosaprepitant und den neuen oralen NK1-RA ist das auch bei hoch emetogenen Schemata möglich.

Abgesehen von jungem Alter und weiblichem Geschlecht – gibt es weitere wichtige Risikofaktoren?

Als Therapie-abhängiger Risikofaktor birgt die Mehrtageschemotherapie ein besonders hohes Risiko. Bei einer Mehrtagestherapie mit Cisplatin konnte bereits gezeigt werden, dass die Patienten von einem NK1-RA profitieren (1).

Leiden Patienten mit anderen belastenden Symptomen wie Fatigue, Anorexie, Depressionen oder Schlafproblemen mehr an Übelkeit und Erbrechen?

Ich denke, wir müssen die Burden of Illness der Patienten stärker berücksichtigen, dazu gehören beispielweise Fatigue und Schlafprobleme. Wenn die Patienten ohnehin schon leiden, kann die Übelkeit ihren Leidensdruck nur verstärken, denn Übelkeit hat deutliche negative Auswirkungen auf das Alltagsleben der Patienten. Ausschlaggebend für den Grad der Übelkeit ist aber die Chemotherapie.

Wenn die Patienten trotz leitliniengerechter antiemetischer Prophylaxe erbrechen, wie oft erbrechen sie dann in etwa?

Bevor uns wirksame Antiemetika zur Verfügung standen, lag die Anzahl der emetischen Episoden zwischen 10 und 15. Heute erbrechen Patienten unter HEC, bei denen keine komplette Kontrolle erzielt werden kann, in der Regel zwischen ein- und dreimal.

Was sind die größten Herausforderungen und wie lassen sie sich lösen?

Wir haben einige neue Ansätze für Patienten, bei denen es trotz leitliniengerechter Antiemese zu CINV kommt. Dazu gehört der Einsatz des Anxiolytikums Olanzapin. Studien zeigen, dass die Substanz antiemetische Eigenschaften hat.* Olanzapin besetzt zahlreiche Rezeptoren verschiedener Neurotransmitter, von denen einige eine wichtige Rolle in Emesis-Signalübertragungswegen spielen. Da Olanzapin aber in verschiedene Signalübertragungswege eingreift, haben wir andere und mehr Nebenwirkungen, vor allem die Sedierung. Die 5-HT3-RA und NK1-RA wirken viel zielgerichteter und haben kaum Nebenwirkungen. Studien zeigen für Olanzapin vor allem bei der Übelkeit Wirksamkeit, außerdem Vorteile bei AC oder Cisplatin. Allerdings stellen sich folgende Fragen: Sollen wir Olanzapin grundsätzlich als 4. Substanz hinzugeben oder nur bei Hochrisikopatienten? Oder sollte man es bei Patienten mit refraktärer CINV einsetzen? Oder als Notfallmedikament? Diese Fragen sind alle ungeklärt, klar ist aber, dass Olanzapin in verschiedenen Situationen Wirkung zeigt. Es sollte aber weder den NK1-RA noch den 5-HT3-RA ersetzen. Auch die richtige Dosierung wird noch diskutiert. In Studien am häufigsten eingesetzt sind 10 mg pro Tag, was verstärkt zu Sedierung führte. Eine japanische Studie zeigte, dass 5 mg ähnlich gut wirken und nur zu einem moderaten Anstieg der Nebenwirkungen führen. Auch nur 2,5 mg wurden bereits vorgeschlagen. Wir müssen also die richtige Dosierung und den Einsatzbereich weiter untersuchen. Hier könnten die anderen Risikofaktoren wie Alter und Geschlecht ins Spiel kommen.
Ich hätte auch gerne Studien, die die Dosiseskalation von NK1-RA bis zu einem Vielfachen ihrer jetzt eingesetzten Dosis untersuchen, um zu sehen, ob dies die Übelkeit besser kontrollieren würde.

Wie verändert sich die Supportivtherapie mit den neuen Therapien in der Onkologie? Wird die Antiemese in 10 Jahren noch die gleiche Bedeutung haben?

Ich glaube nicht, dass monoklonale Antikörper oder Immuncheckpointinhibitoren die Chemotherapie obsolet machen werden, sondern wir werden sie in Sequenz und in Kombination mit der Chemotherapie einsetzen. Auch die neuen Therapien sind nicht ohne Nebenwirkungen, so führt z.B. Imatinib zu Übelkeit und Erbrechen. Auch neue Radio-Chemotherapiekombinationen führen zu erhöhter Übelkeit und oder Erbrechen. Übelkeit und Erbrechen werden als Nebenwirkungen nicht verschwinden, allenfalls etwas abnehmen. Die neuen Substanzen wiederum haben neue, ganz eigene Nebenwirkungen, mit denen wir uns auseinandersetzen müssen.

Könnten Sie noch etwas mehr auf das Problem Übelkeit eingehen?

Für die Behandlung der Übelkeit ist es wichtig, dass wir ihren Pathomechanismus verstehen. Übelkeit und Erbrechen korrelieren zweifellos miteinander. Trotzdem bereitet uns die Bekämpfung der Übelkeit mehr Probleme als die des Erbrechens. Nochmal: Je besser wir das Erbrechen bekämpfen, umso besser kontrollieren wir auch die Übelkeit, aber dennoch ist das Problem Übelkeit nicht zufriedenstellend gelöst. Zum einen glaubt man, dass an den Signalübertragungswegen für Übelkeit mehr Neurotransmitter beteiligt sind als beim Erbrechen. Das ist möglicherweise richtig, aber es gibt auch Hinweise, die eine andere Hypothese stützen. Ich bin davon überzeugt, dass unsere Antiemetika auch gegen die Übelkeit wirken und dass der emetische Stimulus eine bestimmte Schwelle erreichen muss, bevor wir Übelkeit – also das Gefühl, dass wir bald erbrechen müssen – wahrnehmen. Im Körper laufen einige objektiv messbare Vorgänge ab, bevor man die Übelkeit wahrnimmt, dazu gehören Symptome im Magen-Darmbereich, Schwitzen oder ein Angstgefühl. Sie entstehen, während sich der Übelkeitsimpuls aufbaut, bis er eine bestimmte Schwelle erreicht, bei der man dieses unangenehme Gefühl Übelkeit hat. Wenn auch dieses stärker wird, erreicht man eine andere Schwelle, und das ist die Schwelle für Erbrechen. Wird diese überschritten, kommt es zum Erbrechen. Bei „normaler“ Übelkeit und Erbrechen geht es der Person danach besser. Aber bei der Chemotherapie ist das nicht der Fall, das Zytostatikum ist noch immer im Körper und Übelkeit und Erbrechen bestehen weiter. Ich denke, die Antiemetika unterdrücken den Übelkeitsimpuls, so dass wir, wenn der Übelkeitsimpuls unter der Schwelle für Erbrechen bleibt, das Erbrechen kontrollieren können, aber der Bereich für Übelkeit bleibt bestehen. Wenn wir aber den Stimulus noch weiter hinunter drücken, bis unter die Schwelle für Übelkeit, dann haben wir weder Erbrechen noch Übelkeitsgefühl. Eventuell haben wir dann noch die Appetitlosigkeit oder ähnliches. Ich glaube, dass die Antiemetika, die wir heute einsetzen, tatsächlich als Antinauseatika wirken. Deshalb sehen wir noch mehr Übelkeit als Erbrechen und deshalb kommt es bei den Chemotherapiepatienten eigentlich nie zum Erbrechen, ohne dass ihnen vorher übel war. Trotzdem können an der Entstehung von Übelkeit mehr Signalwege beteiligt sein als beim Erbrechen.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

  *Off-label. Das atypische Neuroleptikum Olanzapin ist für den Einsatz in der Antiemese nicht zugelassen.
Interview anlässlich der der 5. ASORS Jahrestagung 2017
Literatur:
(1) Aufgrund dieser Datenlage empfehlen die aktuellen MASCC-Leitlinien für Patienten unter mehrtägiger Cisplatin-Therapie die Dreifachantiemese mit Aprepitant
(http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.2.pdf; Roila F et al. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5):v119-v133).
 

 
 
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