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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. November 2017

Zielgerichtete Therapien beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Die World Conference on Lung Cancer (WCLC) fand in diesem Jahr in Japan statt. Im Fokus standen unter anderem Ergebnisse zu zielgerichteten Therapien, darunter auch beim ALK*-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC**). Aus der noch laufenden ALTA-Studie wurden auf der diesjährigen WCLC weitere wichtige Daten zu Brigatinib präsentiert
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Etwa 4-5% der Patienten mit NSCLC weisen eine Mutation, in diesem Fall eine Gentranslokation, im ALK-Gen auf (1). Diese Genveränderung führt dazu, dass sich das ALK-Gen an ein anderes Gen (meist EML4) anlagert. Durch diese „Umlagerung“ (Translokation) kann ein unkontrolliertes Wachstum mit unkontrollierter Zellteilung ausgelöst werden (2).

Niedermolekulare ALK-Inhibitoren haben in den letzten Jahren die Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC revolutioniert. Allerdings besteht Bedarf für weitere Substanzen, die ein überschaubares Sicherheitsprofil bieten und Mechanismen der klinischen Resistenz (z.B. gegen den ALK-Inhibitor Crizotinib) überwinden können.

Eine große Herausforderung beim ALK+ NSCLC ist das häufige Fortschreiten der Erkrankung im zentralen Nervensystem (ZNS) (3). Hier werden Medikamente benötigt, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Hirnmetastasen wirksam angehen können.

Behandlungsziele erreichen: Überleben, Sicherheit, Lebensqualität

Experten diskutierten im Rahmen des WCLC die aktuell verfügbaren zielgerichteten Therapien beim ALK+ NSCLC auch auf einem von Takeda unterstützten wissenschaftlichen Symposium (5). Im Mittelpunkt stand die Frage, wie ein längerfristiges Überleben der Patienten erreicht werden kann. Maßgeblich seien hierfür die optimale Nutzung der zur Verfügung stehenden Tyrosinkinase-Inhibitoren sowie ein optimales ZNS-Management (5). Einen Verbesserungsbedarf sahen die Experten außerdem in punkto Sicherheit der Behandlung und Lebensqualität unter der Therapie, unter anderem, weil neue Therapien häufig aufgrund ihrer verbesserten Wirksamkeit länger verabreicht werden als bisherige (5).

Der Standard in der Behandlung des ALK+ NSCLC werde sich davon ausgehend in naher Zukunft ändern, so die Meinung der Experten vor Ort. Wie hinsichtlich eines bestmöglichen Patienten-Outcomes die Sequenztherapie zukünftig aussehen kann, werde derzeit diskutiert. In diesem Zusammenhang wurde darauf hingewiesen, dass ALK-Inhibitoren der 2. Generation, wie Brigatinib, in den Studien ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) in der Zweitlinie nach Crizotinib-Vorbehandlung ermöglicht haben (6).

Aktuelle Abstracts von der 18. WCLC: Neue Daten zu Brigatinib

Aus der noch laufenden ALTA-Studie wurden auf der diesjährigen WCLC zudem weitere wichtige Daten zu Brigatinib präsentiert – darunter ein Daten-Update in Form einer Oral Presentation als auch eine Analyse des Zusammenhangs zwischen der Ansprechtiefe und dem Gesamt- sowie dem progressionsfreien Überleben (PFS) (7,8). Ferner wurde vor Ort über Untersuchungen zum Gesamtüberleben bei Fortsetzen der Brigatinib-Therapie trotz Krankheitsprogression sowie zum Bluthochdruck unter der Therapie mit Brigatinib informiert (9,10). In die Auswertungen gingen Daten ein, die in der ALTA-Studie bis zum Februar 2017 – und damit 17 Monate nach dem Einschluss des letzten Patienten – erhoben wurden (7,8,9) In die zweiarmige, offene, multizentrische ALTA-Studie wurden 222 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK+ NSCLC eingeschlossen, deren Krankheit unter einer Crizotinib-Therapie fortgeschritten war. Die Patienten erhielten entweder 90 mg Brigatinib einmal täglich (Arm A: n = 112) oder 180 mg einmal täglich nach einer siebentägigen Einleitungsphase mit 90 mg einmal täglich (Arm B: 90→180 mg; n = 110). Das mediane Alter der Patienten lag in Arm A bei 50,5 und in Arm B bei 56,5 Jahren. Bei Studienbeginn wiesen mehr als zwei Drittel der Patienten Hirnmetastasen auf (71% in Arm A und 67% in Arm B) (6).

Wirksamkeit und Sicherheit bei Crizotinib-refraktärem ALK+ NSCLC7 (11)

Unter der Therapie mit Brigatinib erreichten die Patienten in Arm B (90 mg für 7 Tage → 180 mg/Tag) ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,7 Monaten gemäß IRC#-Beurteilung (15,6 Monate gemäß Prüfarztbeurteilung) und ein Gesamtüberleben (OS) von 27,6 Monaten (Arm B). Im Arm A (durchgängig 90 mg/Tag) lag das mediane PFS (gemäß IRC und Prüfarzt) bei 9,2 Monaten, das OS war hier noch nicht erreicht.

Die intrakranielle objektive Ansprechrate bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen betrug 67% in Arm B und 50% in Arm A (Datenschnitt: 24.01.2017).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die während der Behandlung auftraten, umfassten (Arm A/Arm B): Übelkeit (38%/47%), Diarrhö (28%/44%), Husten (28%/40%), Kopfschmerzen (30%/35%) und Erbrechen (36%/30%).

Das Fazit der Studiengruppe um Ahn MJ et al.: Mit der Dosis 180 mg/Tag (nach 7-tägiger Einstiegsphase mit 90 mg/Tag) erreichten die Patienten ein numerisch längeres PFS und ein besseres Ansprechen der Hirnmetastasen als unter der niedrigeren Dosierung mit 90 mg/Tag.

Zusammenhang zwischen Tiefe des Ansprechens und Patienten-Outcome (8)

Eine Studiengruppe um Camidge et al. setzte die Tiefe des Ansprechens unter Brigatinib mit dem OS und anderen klinischen Parametern der Patienten in Korrelation.

Patienten, die auf die Therapie mit Brigatinib ansprachen, zeigten ein nummerisch längeres PFS und ein längeres OS als Patienten ohne messbare Rückbildung der Zielläsionen.
Patienten mit einer Verkleinerung der Zielläsionen um 76%-100% erreichten eine geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate von 92%. Zum Vergleich: Bei Patienten ohne Verkleinerung der Zielläsionen lag diese Rate bei 48%.

Das Fazit der Studiengruppe: Je tiefer das Ansprechen auf eine Therapie mit Brigatinib ausfiel, umso größer war die Wahrscheinlichkeit für ein längeres Überleben.

Gesamtüberleben bei Weiterbehandlung trotz Progress (9)

Von den Patienten, die während der ALTA-Studie einen Krankheitsprogress erlitten, brachen 23 die Studie ab, während 84 Patienten die Behandlung mit Brigatinib fortsetzten. Eine Arbeitsgruppe um Langer et al. untersuchte das Gesamtüberleben in beiden Gruppen (Datenschnitt: 21.02.2017).

· Bei Fortsetzen der Brigatinib-Therapie trotz Progress erreichten die Patienten eine geschätzte 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 66%, d.h. nach einem Jahr waren fast zwei Drittel der Patienten noch am Leben.

· Bei Patienten, die Brigatinib abgesetzt hatten, lag die geschätzte 1-Jahres-Gesamtüberlebenrate nur bei 31%.

· Die Wahrscheinlichkeit 1 Jahr zu überleben war bei Patienten, die mit Brigatinib in der Dosierung 180 mg/Tag weiter therapiert wurden, am höchsten (im Vergleich zu Patienten, die gar nicht oder mit 90 mg täglich weiter behandelt wurden).

Das Fazit der Studiengruppe: Auch bei einem Krankheitsfortschreiten konnte die weiterführende Behandlung mit Brigatinib – vor allem mit 180 mg/Tag – zu einer Lebensverlängerung beim ALK+ NSCLC beitragen.

* ALK: Anaplastic Lymphoma Kinase.
** NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer.
# IRC: Independent Review Committee.
Takeda
Literatur:
(1) Chia PL et al. Clin Epidemiol 2014; 6:423-32. doi: 10.2147/CLEP.S69718. eCollection 2014.
(2) Lung Cancer Group Cologne: http://lungcancergroup.de. Letzter Zugriff am 16.10.2017.
(3) Onkopedia Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“. Online unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html#litID0EYMCI. Letzter Zugriff am 16.10.2017.
(5) Takeda Industry Supported Symposium. Treatment options for patients with ALK+ NSCLC: How is the paradigm changing? 18th World Conference on Lung Cancer, Yokohama, Japan, 15-18 October 2017.
(6) Kim DW et al. J Clin Oncol 2017; 35: 2490-98.
(7) Ahn MJ et al. 18th World Conference on Lung Cancer, Yokohama, Japan, 15-18 October 2017; Oral Presentation 05.05 und Abstract #8027.
(8) Camidge DR et al. 18th World Conference on Lung Cancer, Yokohama, Japan, 15-18 October 2017; Poster Session P1.01-001 und Abstract #8035.
(9) Langer CJ et al. 18th World Conference on Lung Cancer, Yokohama, Japan, 15-18 October 2017; Poster Session P1.01-005 und Abstract #8546.
(10) Camidge DR et al. 18th World Conference on Lung Cancer, Yokohama, Japan, 15-18 October 2017; Poster Session P1.01 004 und Abstract #8346.
(11) Takeda Pharmaceutical Company Limited. Press release 16/10/2017:  https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2017/alunbrig-wclc-data-release/
 
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