Samstag, 17. April 2021
Navigation öffnen
Anzeige:
Vectibix
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
09. Juli 2006

„Tumor-targeted Therapie“ in der Behandlung fortgeschrittener urologischer Tumoren

Axel Heidenreich, Vorstandsmitglied der AUO, Organgruppensprecher Hodentumor der AUO, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität zu Köln.
Die Therapie des systemisch metastasierten Nierenzell-, Urothel- und hormonrefraktären Prostatakarzinoms ist trotz der Fortentwicklung moderner Zytostatika bei mittleren Überlebenszeiten von 12 bis 18 Monaten weiterhin enttäuschend. Innovative Therapiekonzepte der vergangenen Jahre versuchen die in die Progression, Proliferation, Neovaskularisation und Metastasierung involvierten molekularen Ereignisse durch die Entwicklung spezifischer Inhibitoren der Signaltransduktionskaskaden therapeutisch zu nutzen. Monoklonale Antikörper und sogenannte „small molecules“ zur Inhibition von Angiogenese, Wachstumsfaktoren und Signaltransduktionkaskaden zeigen im klinischen Einsatz bereits einen deutlichen Fortschritt in der Behandlung solider und hämatologischer Neoplasien. So führt der kombinierte Einsatz einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie mit Erlotinib – ein gegen den Epidermal Growth Factor (EGF)-Rezeptor gerichteter Tyrosinkinasehemmer – ein ungewöhnlich hohes therapeutisches Ansprechen von 81%, das zudem in einer signifikanten Verlängerung des Überlebens mündet. Ähnlich positive Daten werden für die Kombination von Radiatio, Capecitabin und Oxaliplatin sowie Erlotinib in der Therapie der Kopf-Hals-Tumoren berichtet. Zielsetzung des vorliegenden Artikels ist die Zusammenfassung der bisherigen klinischen Studienergebnisse der so genannten „targeted therapy“ in der Behandlung urologischer Malignome. In den letzten 10 bis 20 Jahren haben sich zwar eine Vielzahl von zytotoxischen und immunmodulatorischen Therapieregimen in der Behandlung systemisch metastasierter urologischer Tumoren entwickelt und etabliert, außer beim testikulären Keimzelltumor haben die neuen Substanzen jedoch zu keiner substantiellen Verlängerung des tumorspezifischen Überlebens beim Harnblasen-, Prostata- und Nierenzellkarzinom geführt. Aufgrund dieser eher deprimierend stimmenden Bilanz sind neue molekular basierte Therapiestrategien, die sich gegen spezifische Elemente von Signaltransduktionskaskaden richten, die die Tumorzelle zu Wachstum, Proliferation, Adhäsion, Migration und Neovaskularisation befähigen, ins Rampenlicht therapeutischer Bemühungen gerückt, um einen möglichen Ausweg aus dem therapeutischen Dilemma zu finden.
Anzeige:
Digital Gesamt 2021
Digital Gesamt 2021
Dem Prozess der durch Wachstumsfaktoren getriggerten Signaltransduktion mit Aktivierung einer Rezeptor-vermittelten transkriptionalen Aktivität scheint hierbei eine zentrale Bedeutung zuzukommen. Verschiedene Liganden binden mit hoher Affinität an extrazelluläre Strukturen der transmembranösen Tyrosinkinase-Rezeptoren (TKR’s) und bedingen eine Ausbildung von Rezeptor-Homodimeren mit Phosphorylierung spezifischer Tyrosinketten (Abb. 1a). Basierend auf dieser Phosphorylierung werden unterschiedliche intrazelluläre Regulationskreisläufe aktiviert, die zur transkriptionalen Aktivierung spezifischer Gene mit konsekutiver Proliferation, Differenzierung und Apoptosehemmung führen.
0
Es ergeben sich theoretische Therapieansätze der Inhibition der Signaltransduktion auf unterschiedlichen Ebenen der Signalkaskade. Der klinische Einsatz spezifischer Signaltransduktionsinhibitoren bei malignen Grunderkrankungen mit isolierter genetischer Alteration hat bereits heute zu spektakulären Therapieerfolgen geführt. Imatinib als TKR-Inhibitor bedingt bei der CML mit Ausbildung eines Tyrosinkinase-Onkogens (BCR-Abl bei 9:22 Translokation) oder bei gastrointestinalen Stromatumoren mit onkogenetischer Transformation der c-kit TKR auf dem Boden einer Punktmutation ein unter konventioneller Behandlung nicht bekanntes therapeutisches Ansprechen von 95% bzw. > 50%.
Die Neovaskularisation bzw. die Neoangiogenese werden wesentlich durch den „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) im Zusammenspiel mit den verschiedenen VEGF-Rezeptoren gesteuert.
In der Therapie systemisch metastasierter urologischer Tumoren werden im Wesentlichen sog. Tyrosinkinaseinhibitoren oder monoklonale Antikörper eingesetzt. Die Tyrosinkinaseinhibitoren blockieren die Signaltransduktion durch Hemmung der Phosphorylierung von zytosolischen Tyrosinkinasen, rezeptorgebundenen Tyrosinkinasen oder beiden Mechanismen. Während die ersten Generationen der TK-Inhibitoren gegen einen Wachstumsfaktor gerichtet waren, inhibieren die Neuentwicklungen meist mehrere in unterschiedlichen Signaltransduktionskaskaden wirksame Tyrosinkinasen (Tabelle 1). Der Vorteil der TK-Inhibitoren ist in der oralen Verfügbarkeit zu sehen. 1

Monoklonale Antikörper (mAk) sind entweder gegen membranständige Rezeptoren der Wachstumsfaktoren oder gegen Oberflächenantigene der Wachstumsfaktoren gerichtet und werden intravenös appliziert. In der onkologischen Therapie haben aufgrund der fehlenden Wirksamkeit jedoch nur wenige der mAK den Sprung in klinische Phase-II- oder Phase-III-Studien geschafft.

Nierenzellkarzinom
Die systemische Immun- bzw. Immunchemotherapie stellt in Deutschland den sog. „Standard“ in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms dar, wenngleich die Cochrane Analyse aus dem Jahre 2005 lediglich für die Applikation von Interferon-a einen marginalen Überlebensbenefit von knapp 4 Monaten gegenüber einer Plazebogruppe dokumentieren konnte. Kombinationstherapien der verschiedenen Zytokine (Medoxyprogesteron versus IFN-a versus IL-2 versus IFNa + IL-2) scheinen entsprechend den aktuellen Ergebnissen der französischen Arbeitsgruppe (Negrier et al., ASCO 2005, # 4511) keinen Überlebensvorteil gegenüber der Therapie mit Medroxyprogesteronacetat zu erbringen: unabhängig von der eingeschlagenen Therapie verblieb das mediane Überleben bei ca. 15 Monaten.
Inzwischen wurden verschiedene TK-Inhibitoren beim metastasierten Nierenzellkarzinom eingesetzt, die in den ersten Phase-II-Studien eine deutliche Verbesserung der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens erbrachten.
Der Einsatz von dem gegen c-kit und die PDGF-Rezeptoren a und b gerichteten Imatinib (Glivec®) sowie von den gegen EGFR gerichteten Gefitinib (Iressa®) und Erlotinib (Tarceva®) zeigte keine klinische Wirksamkeit in initialen Studien, so dass ein weiterer Einsatz dieser Substanzen nicht sinnvoll erscheint. Lediglich Imatinib könnte aufgrund der häufigen c-kit Überexpression bei sarkomatoiden Nierenzellkarzinomen eine Rolle in dieser auf die Immuntherapie gar nicht ansprechenden Subpopulation darstellen.
Wesentlich Erfolg versprechender stellen sich die Therapieresultate der gegen multiple Targets gerichteten TK-Inhibitoren Sorafenib (BAY 43-9006) und Sutent (SU11248) dar.

Sorafenib (BAY 43-9006)
Der Wirkmechanismus dieses TK-Inhibitors richtet sich gegen verschiedene in die zelluläre Proliferation involvierte RAF-Kinasen sowie gegen die tumorinduzierte Neoangiogenese durch Inhibierung der VEGF-Rezeptoren 2 und 3 sowie des PDGFR. In einer auf dem amerikanischen Krebskongress 2005 vorgestellten prospektiv randomisierten, placebo-kontrollierten Studie wurden zunächst 202 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom rekrutiert, die alle über 12 Wochen mit Sorafenib therapiert wurden (Ratain et al., ASCO 2005, #4544). Nach Dokumentation eines stabilen Krankheitsverlaufes wurden die Patienten in eine Behandlungsgruppe (n=32) und eine Placebogruppe (n=33) randomisiert. In diesem, ein Drittel der initialen Gesamtpopulation umfassenden Subkollektiv, dokumentierten die Autoren eine signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens von 6 Wochen in der Placebogruppe auf 23 Wochen in der Behandlungsgruppe (p=0,001). Es zeigten sich jedoch keine signifikanten Differenzen bezüglich der objektiven Ansprechrate zwischen den beiden Gruppen. Ähnliche Resultate werden in der noch nicht publizierten prospektiv randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studie TARGET beschrieben, in die 769 vortherapierte Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom rekrutiert wurden. Auch in dieser Studie zeigte sich lediglich eine objektive Ansprechrate von 2% in der Verumgruppe bei signifikanter Verlängerung des progressionsfreien Intervalls von 12 auf 24 Wochen (p=0,000001). Basierend auf diesen Daten hat Sorafenib die Zulassung in den USA durch die FDA in der Therapie des nach Immuntherapie progredienten Nierenzellkarzinoms erhalten. Die wesentlichen therapieassoziierten Nebenwirkungen bestehen in der Ausbildung einer arteriellen Hypertonie, eines Hand-Fuß-Syndroms und der Fatigue.


Sutent (SU11248)
Durch diesen TK-Inhibitor werden im Wesentlichen Wachstumsfaktorrezeptoren der Neovaskularisation in Tumorzellen und Endothelien beeinflusst (VEGFR, PDGFR, FLT3/4). In einer ersten klinischen Phase-II-Studie wurden 63 Patienten mit einem metastasierten und zytokinrefraktären Nierenzellkarzinom therapiert (Motzer EJ et al., ASCO 2005, #4508). 40% und 33% der Patienten erreichten eine partielle Remission bzw. einen stabilen Krankheitsverlauf; das mittlere progressionsfreie Intervall lag bei 8,3 Monaten, das mittlere Überleben wurde mit 16 Monaten angegeben. In einer zweiten Studie wurden bisher 106 Patienten rekrutiert, von denen 83 bezüglich des therapeutischen Ansprechens ausgewertet werden konnten. Es zeigte sich eine partielle Remission bei 29%, die Zeit der mittleren Remissionsdauer und des mittleren Überlebens sind noch nicht erreicht. Basierend auf diesen Daten hat Sutent die Zulassung in den USA durch die FDA in der Therapie des nach Immuntherapie progredienten Nierenzellkarzinoms erhalten.

Bevacizumab
Bevacizumab ist ein gegen VEGF gerichteter monoklonaler Antikörper, der in einer ersten prospektiv randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei 116 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom getestet wurde. In der dreiarmigen Studie wurde Bevacizumab in 2 Dosierungsstufen (3 mg/kg KG und 10 mg/kg KG) intravenös appliziert, in der Placebogruppe erfolgte lediglich die Gabe des Lösungsmittels (Yang JC et al., New Engl J Med 2003; 349: 427). Nach einem mittleren Follow-up von 12 Monaten wurde lediglich in der 10-mg-Gruppe eine objektive Remission bei 10% der Patienten erreicht. Allerdings errechnete sich ein statistisch signifikanter Vorteil der mittleren Zeit bis zur Tumorprogression (p < 0,001). Objektiv handelt es sich um eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls von 2,5 auf 4,8 Monate. Ob dieser für den klinischen Alltag marginale Effekt ohne Beeinflussung der mittleren Überlebenszeit den Einsatz einer mit hohen Behandlungskosten verbundenen Therapie rechtfertigt, bleibt dem Urteil des Lesers überlassen.
Nachdem eine Vielzahl der fortgeschrittenen Nierenzellkarzinome sowohl eine gesteigerte Neovaskularisation als auch eine Überexpression der EGF-Rezeptorkinasen aufweisen, wurden erste klinische Phase-I/II Studien initiiert, die Bevacizumab mit Erlotinib kombinierten. Hainsworth et al. (J Clin Oncol 2005; 23: 1) therapierten 63 Patienten mit der entsprechenden Kombination und konnten objektive Remissionen bzw. einen stabilen Krankheitsverlauf in 25% bzw. 61% der Patienten induzieren. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 11 Monaten, 26% der Patienten waren auch nach 18 Monaten noch progressionsfrei. Weitere prospektiv randomisierte klinische Phase-III-Studien müssen diese ersten viel versprechenden Resultate bestätigen, bevor ein endgültiges Urteil über die klinische Effektivität gefällt werden kann.

Fortgeschrittenes Urothelkarzinom der Harnblase
Eine Vielzahl von molekularen präklinischen Untersuchungen weist darauf hin, dass der EGF-vermittelten Signaltransduktionskaskade und der Neovaskularisation auch beim metastasierten Harnblasenkarzinom eine besondere Rolle in der Tumorprogression zukommt. Dennoch finden sich in der aktuellen Studienlandschaft nur wenige Studienresultate, die den therapeutischen Ansatz einer molekular getriggerten Therapie verfolgen.
Hussain et al. (ASCO 2005, #4507) berichten über die Resultate einer prospektiven Multizenterstudie bezüglich der Kombination von Paclitaxel, Carboplatin, Gemcitabin und Trastuzumab (Herceptin®) bei metastasiertem Urothelkarzinom mit Her-2/neu Überexpression. Bei einer objektiven Ansprechrate von 73% lagen das mittlere progressionsfreie Intervall und das mittlere Überleben mit 8,5 bzw. 15,2 Monaten nicht günstiger als die zu erwartenden Ergebnisse unter alleiniger Chemotherapie, so dass diesem speziellen Therapiekonzept keine wesentliche klinische Relevanz beizumessen ist.
Ähnliche Daten werden über die Kombination von Gemcitabin, Cisplatin und Gefitinib berichtet (Philipps G et al., ASCO 2004, #4540), die über ein mittleres progressionsfreies Intervall von nur 6,5 Monaten berichten und keine wesentliche Differenz zur alleinigen Chemotherapie aufweisen können.
Aus meiner Sicht erscheinen gerade beim metastasierten Urothelkarzinom weitere therapeutische Anstrengungen bezüglich der Applikation moderner, molekular basierter Behandlungskonzepte sinnvoll, um einen möglichen Ausweg aus dem therapeutischen Dilemma zu finden und einen signifikanten Beitrag zur Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens zu leisten. Diesbezüglich darf auf die in Kürze beginnende prospektiv randomisierte klinische Studie Gemcitabin/Cisplatin versus Gemcitabin/Cisplatin plus Sorafenib in der Therapie des primär metastasierten Urothelkarzinoms verwiesen werden (AB31/05-SUSE).


Hormonrefraktäres Prostatakarzinom (HRPCA)
Nachdem eine Vielzahl von TK und ihre Rezeptoren in die Progression des Prostatakarzinoms involviert sein sollen (Tabelle 2), werden im Folgenden die sich derzeit in klinischer Prüfung befindlichen innovativen Therapieansätze skizziert.
2

EGFR - Familie
Eine Vielzahl der innovativen Therapieansätze ist gegen Rezeptoren der EGFR-Familie und ihre nachgeschalteten, nukleär wirkenden signaltransduzierenden Komponenten gerichtet.

EGFR/erbB1-4
EGFR/erbB1-4 stellen strukturell ähnliche Tyrosinkinasen dar, die nach Aktivierung durch verschiedene Liganden zu einer vermehrten Phosphorylierung von abhängigen Proteinen sowie zu einer Freischaltung von Bindungsstellen für weitere Signaltransduktoren mit konsekutiver zellulärer Proliferation, Überexpression von VEGF, Apoptose-Inhibition sowie verstärkter zellulärer Motilität und Invasionskapazität führen (Abb. 1b).
3
Unter den verschiedenen therapeutischen Optionen zur Inhibierung der EGFR-vermittelten Signaltransduktionskaskade (monoklonale Antikörper, Antisense Oligonukleotide, niedermolekulare Inhibitoren der Rezeptoraktivität) haben sich monoklonale Antikörper in klinischen Studien bereits bewährt und sollen deshalb kurz bezüglich ihres therapeutischen Potentials charakterisiert werden.

Cetuximab (C225)
In einer ersten klinischen Phase-I-Studie hat die Kombination von C225 mit Doxorubicin beim HRPCA zu einem stabilen Krankheitsverlauf bei 38% der Patienten geführt. Präklinische Untersuchungen an androgenempfindlichen PCA-Zelllinien haben demonstriert, dass die duale Blockade der Androgenrezeptorfunktion durch Kombination eines Antiandrogens mit C225 einen signifikanten Wachstumsarrest bedingte. In dieser Kombinationstherapie könnte ein interessanter Ansatzpunkt für weitere Studien beim virginell metastasierten PCA liegen.

Trastuzumab (Herceptin)
Auch wenn in wenigen Studien eine Überexpression von Her2/neu beim PCA nachgewiesen wurde, sind die Resultate zu inkonsistent als dass ein breiter klinischer Einsatz beim PCA oder beim HRPCA denkbar wäre.

Pertuzumab
Pertuzumab, ein monoklonaler Antikörper, der die Dimerisation der HER-Moleküle inhibiert, wurde in einer ersten klinischen Phase-II-Studie in zwei unterschiedlichen Dosierungen an einem Kollektiv von insgesamt 46 Patienten mit HRPCA getestet (de Bono JS et al., ASCO 2005, #4609). Es wurden jedoch keine objektiven PSA-Remissionen erzielt, ein Einfluss auf die Tumorprogression war nicht nachweisbar. In einer weiteren Phase-II-Studie wird über eine PSA-Stabilisierung bei 12% der Patienten berichtet (Agus DB et al., ASCO 2005, #4624); zudem soll sich das mittlere Überleben gegenüber dem aus Nomogrammen erwarteten Überleben von 10,5 Monaten deutlich auf 16,5 Monate verlängert haben. Insgesamt gesehen zeigen beiden Studien aufgrund der eher dürftigen Ergebnisse jedoch auf, dass auch dieser auf den Her-2/neu-vermittelten Pathway gerichtete Therapieansatz keine Rolle in der Therapie des HRPCA spielen wird.

ZD1839 (Iressa)
Iressa ist ein niedermolekularer Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinaseaktivität, der zumindest in präklinischen Untersuchungen zu einer Wachstumsinhibition von PCA-Xenografts geführt hat. Dabei wurden die besten Therapieergebnisse für ZD1839 in der Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin erzielt. In einer ersten klinischen Phase-I-Studie wurden 19 Patienten mit HRPCA in einer Dosierung von 100 bis 1000 mg behandelt; eine Dosis von 500 mg wurde vom Nebenwirkungsspektrum her als maximal tolerable Dosis identifiziert. Unter den 14 auswertbaren Patienten erreichten zwei einen PSA-Abfall um mindestens 50% für die Zeitdauer von 2,5 und 6,5 Monaten. 75% der Patienten erzielten eine signifikante Reduktion von Metastasen-assoziierten Beschwerden für einen Zeitraum von 1,5 bis 6,5 Monaten. Diese Daten haben zur Initiierung von weiteren Phase-I-Studien geführt, in denen die Kombination von ZD1839 ± Docetaxel/Estramustin getestet wird.

Gefitinib
In einer prospektiv randomisierten Studie wurde der Effekt von Gefitinib auf die PSA-Progression bei Patienten mit einem HRPCA gegenüber Placebo getestet (Schröder F et al., ASCO 2004, #4698). Es konnten keine signifikanten Differenzen bezüglich des mittleren progressionsfreien Intervalls und der objektiven PSA-Remission dargestellt werden, so dass der Monotherapie keine klinische Relevanz in der Behandlung des HRPCA zukommen wird.

PDGF-Familie: Rezeptoren und Liganden
Der Platelet-derived Growth Factor (PDGF) und die verschiedenen Isoformen der PDGF-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der embryologischen Differenzierung des Bindegewebes unterschiedlicher Organsysteme (zentrales Nervensystem, Niere, Hoden, Neurone); klassische Zielstrukturen sind die Fibroblasten und die glatten Muskelzellen. Im Erwachsenenalter kommt dem PDGF eine wichtige Rolle in der Wundheilung im Rahmen der Chemotaxis und Mitogenese der Fibroblasten zu. Über die Bindung an auf Endothelzellen exprimierten PDGF-ß-Rezeptoren scheint PDGF eine für die Tumorentwicklung und Progression wichtige Neovaskularisation induzieren zu können.
Immunhistochemische Studien haben eine bevorzugte Expression von PDGF-a und PDGF-b Rezeptoren auf Prostatakarzinomzellen sowie Zellen der PIN detektieren können. Ebenfalls wurden positive immunhistochemische Ergebnisse bezüglich der PDGF-Expression in metastatischen Herden von hormonrefraktären PCA des Knochenmarks nachgewiesen, so dass der PDGF-Familie eine Rolle in der Progression des PCA zukommen könnte.
In einer klinischen Phase-II-Studie wurden 39 Patienten mit einem HRPCA der systemischen Therapie mit dem PDGF-Inhibitor SU101 unterzogen. Geringe PSA-Ansprechraten (3/39), ein geringes schmerztherapeutisches Ansprechen (9/21) sowie eine mittlere progressionsfreie Zeit von nur 90 Tagen lassen derzeit jedoch noch keinen klinischen Stellenwert des Signaltransduktionsinhibitors erkennen.
Die Addition von Imatinib (400 mg/die) zur systemischen Chemotherapie (Docetaxel 70 mg/m2 alle 3 Wochen, Estramustinphosphat 3 x 280 mg/die) führte zu keiner Verbesserung des therapeutischen Ansprechens, resultierte jedoch in einem deutlich gesteigerten Toxizitätsprofil, so dass dieser Kombination in der gegebenen Dosierung keine Bedeutung in der Therapie des HRPCA zukommt (Randall M et al., ASCO 2004, #4617).
Weitere klinische Phase-I- und Phase-II-Studien werden derzeit mit dem Imatinib im Rahmen einer neoadjuvanten Therapiestudie sowie in der Therapie der PSA-Progression nach radikaler Prostatektomie durchgeführt.

Neutropinrezeptorkinase
Ein weiterer für die Therapie des fortgeschrittenen PCA evtl. interessanter Weg der Signaltransduktion betrifft die Neurotrophin-Liganden NGF, Brain derived neurotrophischen Faktor sowie die Neurotrophine 3-5 mit ihren korrespondierenden Rezeptoren TrkA, TrkB, TrkC und p75NTR. Normale prostatische Epithelzellen exprimieren den TrkA, nicht aber TrkB oder TrkC; ca. 60% der primären PCA und 80% der metastatischen Läsionen unbehandelter PCA zeigen eine homogene Expression des TrkA. Zusätzlich findet sich eine positive Expression für TrkB und TrkC in 60-70% der PCA und ihrer Metastasen. Nach Androgenablation findet sich kein Expressionsunterschied für die Neurotrophine, TrkA und TrkC; es ist jedoch ein deutlicher Expressionsunterschied für TrkB und p75NTR mit Downregulation für TrkB und Überexpression für p75NTR zu verzeichnen.
Unter in-vitro Bedingungen konnte an Zellkulturen als auch an Xenografts gezeigt werden, dass die orale Gabe von Trk-Inhibitoren (CEP 701) zu einer signifikanten Wachstumsreduktion transplantierter PCA führt. Es konnte ferner gezeigt werden, dass die Kombination von CEP 701 mit chirurgischer oder medikamentöser Kastration zu einer signifikant ausgeprägteren Reduktion des Tumorwachstums führt als eine jede Monotherapie für sich. In einer nachfolgenden Untersuchung konnte demonstriert werden, dass die sequentielle Applikation von CEP 701 im Stadium der Tumorprogression nach initialer Androgendeprivation den gleichen positiven Effekt in Bezug auf die Regression des PCA-Wachstums ausübt wie die parallele Gabe. Diese Daten sind von außerordentlichem klinischen Interesse, spiegeln sie doch den klinischen Alltag eines hormoninsensitiven PCA nach begonnener Androgendeprivation wider.
In einer ersten klinischen Phase-I-Studie war die gastrointestinale Toxizität dosislimitierend, während keine Myelotoxizität beobachtet wurde. Weitere Studien zum klinischen Einsatz der Trk-Inhibitoren werden notwendig sein, um ihren Stellenwert in der Behandlung der Progression eines PCA nach initialer Hormontherapie zu evaluieren.

Endothelin-Rezeptorantagonisten
Endotheline stellen parakrin und autokrin wirksame Wachstumsfaktoren dar, deren modulierende Aktivität auf die zelluläre Proliferation verschiedener Gewebetypen im Wesentlichen durch das Endothelin-1 (ET1) vermittelt wird. Beim PCA sind die Schlüsselkomponenten der ET1-Degradation – ETB-Rezeptoren und Endopeptidase – deutlich reduziert, so dass es zu einem Anstieg der intrazellulären ET1-Konzentrationen kommt. ET1 ist ein mitogener Faktor für PCA-Zelllinien und Osteoblasten; es konnte gezeigt werden, dass selektive ETA-Rezeptor-Antagonisten den proliferationsstimulierenden Effekt des ET1 auf PCA-Zellen und Osteoblasten effektiv inhibieren können.
Basierend auf diesen präklinischen Daten wurde eine prospektiv randomisierte, placebo-kontrollierte klinische Phase-II-Studie mit dem ETA-Rezeptorantagonisten Atrasentan unter Einschluss von 288 Patienten mit metastasierten HRPCA initiiert. Atrasentan führte zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Zeit (196 versus 129 Tage, p=0,021) sowie der mittleren Zeit bis zur PSA-Progression (155 versus 71 Tage, p=0,002). Bei einem tolerablen Nebenwirkungsprofil, das sich in erster Linie durch Kopfschmerzen (15-20%), Rhinitis (22-28%) und periphere Ödeme (33%) auszeichnete, könnte diese Therapie eine Alternative zu den bisher üblichen zytostatischen Behandlungsoptionen darstellen.
Eine Meta-Analyse von bisher 1002 behandelten Patienten (Vogelzang NJ et al., ASCO 2005, #4563) kann die oben genannten Resultate bestätigen. Atrasentan in einer Dosierung von 10mg/die führt zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien, des schmerzfreien und des biochemisch rezidivfreien Überlebens im Vergleich zur Placebogruppe.

Somatostatin-Analoga/Kortikosteroide
Bisherige Therapiekonzepte in der Behandlung des metastasierten HRPCA haben sich im Wesentlichen darauf konzentriert, die Apoptose der resistenten PCA-Zellen durch effektive Zytostatika zu induzieren. Auch der erfolgreiche Einsatz der Taxane kann jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, dass die mittlere Überlebenszeit beim HRPCA im asymptomatischen PSA-Progress nur unwesentlich verlängert wurde. Ein deutlicher Unterschied in der Ansprech- und Rezidivrate lässt sich zudem zwischen Patienten mit Weichteil- und/oder Knochenmetastasen ausmachen. Während sich Rezidive nach taxanbasierter Behandlung nahezu nicht in den viszeralen Organen ausbilden, finden sich diese überproportional häufig im Skelettsystem. Diese Befunde verdeutlichen, dass möglicherweise lokale, tumorprotektive Mechanismen die Aktivität der Zytostatika an Knochenmetastasen hemmen oder verhindern. Wesentliche Mediatoren dieser lokalen Interaktion zwischen Tumorzelle und Osteoblasten stellen IGF-1 und uPA dar. uPA kann durch seine proteolytische Aktivität IGF-Bindungsproteine degradieren, die lokale Konzentration des IGF an den PCA-Zellen und den Osteoblasten erhöhen und zur Aktivierung proliferativer und anti-apoptotischer Regelkreise beitragen. Die durch hohe lokale IGF-Konzentrationen induzierte, PI-3/ Akt-vermittelte Phosphorylierung des Androgenrezeptors (AR) scheint wesentlich in den Prozess der Aktivierung transkriptioneller Zielgrößen des Androgenrezeptors trotz Androgendeprivation involviert zu sein.
Neue Therapieansätze gehen von einer zentralen Rolle des IGF-1 bezüglich der Ausbildung einer hormonellen oder chemotherapeutischen Resistenz der HRPCA-Zellen aus und verfolgen das Konzept der Neutralisierung, um eine effektive Apoptose zu induzieren. Um die IGF-1 vermittelte Überlebensstrategie der PCA-Zellen effektiv zu blockieren, muss sowohl das durch die Hepatozyten systemisch zirkulierende als auch das lokal produzierte IGF-1 inhibiert werden. In ersten klinischen Studien hat sich die Kombination von Dexamethason mit einem lang wirkenden Somatostatin-Analogon bewährt. Koutsillieris et al. beschreiben einen PSA-Abfall > 50% bei 73% der Patienten, eine komplette Schmerzfreiheit ohne Analgetikabedarf bei 54% sowie eine Verbesserung des ECOG Performance Status bei 95% der Patienten. Das mittlere Gesamtüberleben unterscheidet sich bei einem geringeren Nebenwirkungsspektrum mit 18 Monaten nicht wesentlich von den Daten der Taxan-basierten Chemotherapie. Aufgrund der kurzen Halbwertszeiten der derzeit zur Verfügung stehenden Somatostatin-Analoga ist das progressionsfreie Intervall mit 6 bis 9 Monaten relativ kurz. In weiteren prospektiven Studien wird zu prüfen sein, ob die Kombination von Taxanen mit Dexamethason/Somatostatin-Analoga durch Blockierung der Bcl-2 und der IGF-1 vermittelten Anti-Apoptose zu einer höheren und langfristigeren Ansprechrate führt.

Zusammenfassung
Die Entwicklung neuer und innovativer Therapiemodalitäten für das metastasierte Nierenzellkarzinom, das systemisch fortgeschrittene Urothelkarzinom und das hormonrefraktäre Prostatakarzinom sind bei den derzeit eingeschränkten Therapieoptionen mit einem kurzen mittleren Überleben von 10 bis 18 Monaten von größtem klinischen Interesse. Mit zunehmendem Verständnis der für die Progression des lokalisierten zum metastasierten Malignom verantwortlichen genetischen Ereignisse wird in Zukunft die Möglichkeit eröffnet werden, gezielt Therapeutika gegen multiple Zielgrößen der Signaltransduktionskaskade zu entwickeln. Aufgrund des multifaktoriellen Prozesses der Tumorprogression wird nur die sinnvolle Kombination von Signaltransduktionsinhibitoren oder ASO mit etablierten Therapieoptionen der Chemo-, Hormon- oder Strahlentherapie zu einer Verbesserung der limitierten Überlebenszeiten von Patienten mit fortgeschrittenen urologischen Tumoren führen. Die derzeitigen Therapieergebnisse stimmen für das metastasierte Nierenzellkarzinom optimistisch, auch wenn eine gewisse kritische Zurückhaltung derzeit noch angebracht ist. Bezüglich des metastasierten Harnblasenkarzinoms und des HRPCA ist noch kein rechtes Licht im Tunnel zu erkennen und es bedarf weiterer sinnvoller klinischer Studien, um auch hier einen therapeutischen Durchbruch anzustreben.

Quelle: Literatur beim Verfasser


Anzeige:
Ibrance
Ibrance
 
Das könnte Sie auch interessieren
Brustkrebs bei Männern
Brustkrebs+bei+M%C3%A4nnern
© Antonio Tanaka - stock.adobe.com

Jährlich erkranken zwischen 600 und 700 Männer an Brustkrebs. Das macht rund ein Prozent aller Brustkrebsfälle aus. Da es für Männer keine Brustkrebs-Früherkennungsprogramme gibt und der Gedanke an Krebs zunächst fern liegt, wird die Erkrankung beim Mann meist erst in späteren Stadien diagnostiziert als bei Frauen. Dadurch verstreicht wertvolle Zeit, die bei der Behandlung fehlt. Wie Brustkrebs beim Mann entsteht, erkannt und behandelt wird,...

70 Prozent der Deutschen fürchten Tumor, Engagement für Gesundheit wächst
70+Prozent+der+Deutschen+f%C3%BCrchten+Tumor%2C+Engagement+f%C3%BCr+Gesundheit+w%C3%A4chst
© pressmaster / Fotolia.com

Sieben von zehn Menschen in Deutschland fürchten sich am meisten vor Krebs. Bei Erwachsenen zwischen 30 und 44 Jahren und Frauen ist die Angst besonders groß. Das zeigt eine aktuelle und repräsentative Studie der DAK-Gesundheit. Ein weiteres zentrales Ergebnis: Das Engagement für die eigene Gesundheit wächst. Immer mehr Menschen gehen zu Vorsorgeuntersuchungen und halten sich mit Sport und gesunder Ernährung fit.

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"„Tumor-targeted Therapie“ in der Behandlung fortgeschrittener urologischer Tumoren"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der Medical Tribune Verlagsgesellschaft mbH - Geschäftsbereich rs media widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.