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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. März 2017
Seite 2/4



Das programmierte Zelltod-Protein-1 (PD-1) war der zweite Checkpoint, dessen Blockade therapeutische Effekte erzielte und der ebenfalls auf T-Zellen exprimiert wird (siehe Übersichtsartikel (10)). Dieses Molekül wird aber insbesondere auf erfahrenen T-Zellen nach längerfristiger Stimulation ausgeprägt. Durch Bindung an seine Liganden, PD-L1 und PD-L2, kommt es zu einem inhibierenden Signal in der T-Zelle. Dieser Mechanismus ist v.a. in der Körperperipherie relevant und schützt den Körper vor überschießenden anhaltenden Immunreaktionen. Tumorzellen können die entsprechenden Liganden PD-L1 und PD-L2 an ihrer Oberfläche ausprägen (Abb. 1). Häufig kommt es bei Anwesenheit inflammatorischer Zytokine zu einer reaktiven Expression von PD-L1 auf der Tumoroberfläche (adaptive Immunresistenz). Allerdings kann PD-L1 auch konstitutiv überexprimiert werden (Intrinsische Immunresistenz), wie beispielsweise beim M. Hodgkin (12). Hier führt eine genetische Amplifikation zur starken Ausprägung des Rezeptors auf den Hodgkin-Zellen. Die Regulation der PD-L1-Expression ist allerdings erst teilweise verstanden. Das trifft übrigens auf die meisten der bisher identifizierten Immun-Checkpoint-Moleküle zu. So werden für viele Moleküle unterschiedliche, zum Teil widersprüchliche Funktionen beschrieben (siehe Übersichtsartikel (10)). Dies liegt insbesondere daran, dass es häufig mehr als einen Bindungspartner gibt. Der Aktivierungs- und Funktionszustand einer T-Zelle ist daher immer Folge der komplexen Interaktion der T-Zelle mit der Umgebung. Die Anzahl der verschiedenen Moleküle, die derzeit auf therapeutische Nutzbarkeit untersucht werden, ist sehr groß und wächst ständig. Neben der PD-1/PD-L1-Achse werden andere Erschöpfungsmarker auf T-Zellen, wie beispielsweise das Lymphozyten-Aktivierungs-Protein 3 (LAG3) und die T-Zell Immunoglobulin und Muzin-Domäne 3 (TIM3), als mögliche therapeutische Zielscheiben getestet. Auch aktivierende Immun-Checkpoint-Moleküle auf T-Zellen, wie 4-1BB und CD28, werden diesbezüglich untersucht.
 
Abb. 1: Immunsuppressive Wirkung der PD-1-Rezeptor-Bindung auf T-Zellen an PD-L1 auf Tumorzellen und Möglichkeiten der Blockade durch Antikörper gegen PD-1 und PD-L1 (© A. Krackhardt, München).
Lupe
Abb. 1: Immunsuppressive Wirkung der PD-1-Rezeptor-Bindung auf T-Zellen.



Krankheitsübergreifendes Wirkprinzip

Der Durchbruch der therapeutischen Nutzung der Immun-Checkpoint-Modulation begann bei Patienten mit malignem Melanom, einer Erkrankung, bei der Immuntherapien schon seit langem angewendet werden. Der Erfolg war in der Vergangenheit jedoch bescheiden. Dies änderte sich durch die klinische Prüfung von CTLA-4-Antikörpern, insbesondere Ipilimumab. Das Besondere an dieser Therapie waren keinesfalls hohe Ansprechraten beim malignen Melanom (ca. 20%), sondern die Tatsache, dass es erstmals bei einer so aggressiven und prognostisch ungünstigen soliden Tumorerkrankung zu einer signifikanten Überlebensverlängerung der Patienten kam und dass ein Teil der Patienten langfristig von der Therapie profitiert (9, 13). Dadurch hat die Immuntherapie zu einem Paradigmenwechsel auch in der Bewertung neuer onkologischer Therapeutika beigetragen, nachdem man sich über Jahrzehnte mit Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens bei häufig nur geringer Verbesserung des Gesamtüberlebens zufrieden gegeben hatte. Ipilimumab hat allerdings bei anderen Tumorerkrankungen in der Monotherapie nur wenig Effektivität gezeigt.

Einen weiteren Durchbruch in der Onkologie erbrachte diesbezüglich die Blockade der PD-1/PD-L1-Achse, die sich bereits jetzt als ein wesentlicher Mechanismus der Immuntoleranz gegenüber Tumoren erwiesen hat. Die Blockade dieser Achse zeigt bei einer zunehmenden Anzahl von Tumorentitäten therapeutische Wirkung und zwar in der Mono- wie auch Kombinationstherapie. Bei der Behandlung des malignen Melanoms konnte das Ansprechen von ca. 20% unter Ipilimumab auf ca. 40% unter Pembrolizumab erhöht werden (14). Eine gute Effektivität konnte auch beim fortgeschrittenen NSCLC, insbesondere mit plattenepithelialer Differenzierung und hoher PD-L1-Expression gezeigt werden, die allerdings mit ca. 20% niedriger lag als beim malignen Melanom (15-17). Auch beim Nierenzellkarzinom zeigte sich bei fortgeschrittener vorbehandelter Erkrankung eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 19 auf 25 Monate unter der Therapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab im Vergleich zur Behandlung mit Everolimus (18). Derzeit sind in Deutschland PD-1-Antikörper in der Behandlung des malignen Melanoms, des NSCLC und des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die Indikationsgebiete werden sich allerdings schnell ausdehnen. Beim Blasenkarzinom fanden sich gute Ansprechraten mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab (19), der in den USA bereits zugelassen ist (inzwischen auch für das NSCLC).
 

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