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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2020 Präzisionsmedizin: Individuelle Tumorbiologie als wichtige Richtschnur des Handelns

In der modernen Krebstherapie spielt die individuelle Tumorbiologie der Patienten zunehmend eine wichtige Rolle. Dieser präzisionsmedizinische bzw. personalisierte Ansatz hat sich bei mehreren Tumorentitäten als vielversprechende Strategie dafür erwiesen, maligne Neoplasien künftig vermehrt in chronische Krankheiten mit adäquater Lebensqualität zu transformieren. Herausforderungen, etwa in Form therapieresistenter Subklone oder einer raschen Tumorevolution, bleiben dabei dennoch bestehen. Diesen begegnen Janssen und andere Pharmaunternehmen mit einer kontinuierlichen Erforschung neuer präzisionsmedizinischer Strategien.
Molekulargenetische und immunhistochemische Analysemethoden erlauben mittlerweile eine präzise, individuell-tumorbiologische Charakterisierung der Tumoren. Die daraus gewonnenen Informationen ermöglichen es, zielgerichtet wirkende Arzneimittel so einzusetzen, dass sie dem Patienten individuell den bestmöglichen Nutzen liefern. Eine wesentliche Herausforderung besteht jedoch nach wie vor darin, dass die Wirksamkeit zielgerichteter Therapien indikationsspezifisch variieren kann. So zeigen beispielsweise BRAF-V600-Inhibitoren bei Haarzellleukämie Ansprechraten von > 90%, verglichen mit > 50% beim Melanom und < 10% in der Monotherapie des kolorektalen Karzinoms oder biliärer Tumoren (1). Der Nutzen präzisionsmedizinischer Therapien ist daher immer im Kontext der jeweiligen Indikation zu evaluieren.

CLL: Präzisionsmedizin verändert Therapielandschaft

Als erfolgreiches Beispiel einer solchen Präzisionsmedizin gilt die gezielte Inhibition der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Die BTK ist ein Bestandteil des B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalweges, der bei CLL und beim Mantelzelllymphom pathologisch aktiviert ist, was u.a. Überleben und Migration der malignen B-Zellen fördert (2, 3). Der BTK-Inhibitor Ibrutinib* (Imbruvica®) bindet irreversibel an die BTK und blockiert so den BCR-Signalweg (2). In der Folge treten maligne Zellen aus ihrer Mikroumgebung in das periphere Blut über. Dort wird die Anfälligkeit der Tumorzellen für eine Apoptose erhöht (4). Der Einsatz von Ibrutinib hat seit seiner Markteinführung Ende 2014 durch das forschende Pharmaunternehmen Janssen zu einem grundlegenden Wandel in der Therapielandschaft der CLL beigetragen, in der Chemotherapie-freie Behandlungsregime stark an Bedeutung gewonnen haben (5).

Autologe Immunantwort generieren

Besonderes Interesse liegt dabei auf präzisionsmedizinischen Verfahren, mit denen sich eine autologe Immunantwort gegen Tumorzellen auslösen bzw. reaktivieren lässt. Damit verbunden ist das Ziel einer hohen antitumoralen Wirksamkeit bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit verglichen mit herkömmlichen hochwirksamen Therapien. Dieses Ziel wird derzeit beim Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verfolgt, aber auch in der Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T-Zell-Therapie und der Behandlung mit bispezifischen Antikörpern. Dr. Ralf Angermund, medizinischer Direktor Hämatologie und Solide Tumore bei Janssen Deutschland, macht in diesem Zusammenhang klar, dass sich auf Grundlage der immer präziser agierenden Therapien bei manchen Tumorentitäten schon heute eine funktionelle Heilung, d.h. eine Chronifizierung der Erkrankung, erzielen lasse. Bis 2023 plant Janssen, für 37 Krebsmedikamente eine neue Zulassung zu beantragen oder eine bestehende Zulassung zu erweitern.

Immun-Checkpoint-Inhibition

Bei der Immun-Checkpoint-Inhibition haben sich CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) und PD-1/PD-L1 (Programmed Cell Death 1/Programmed Cell Death Ligand 1) als geeignete Zielstrukturen erwiesen. Deren Inhibition mittels monoklonaler Antikörper hat besonders bei Patienten mit dem prognostisch äußerst ungünstigen fortgeschrittenen Melanom beachtliche Behandlungserfolge aufzeigen können. So war der Einsatz einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab bei unbehandeltem fortgeschrittenen Melanom im 5-Jahres-Follow-up mit einem medianen Gesamtüberleben von über 5 Jahren assoziiert (6).
 
Trotz der Behandlungserfolge, die die Checkpoint-Inhibition mittlerweile bei verschiedenen soliden Tumoren aufweisen kann, bestätigt sich auch bei diesen neuen präzisionsmedizinischen Ansätzen, dass deren Wirksamkeit und Verträglichkeit u.a. von den individuellen tumorbiologischen Eigenschaften der Patienten abhängen. Daher ist es auch in diesem Zusammenhang wichtig, verlässliche prädiktive Marker für eine Immun-Checkpoint-Inhibition zu identifizieren, beispielsweise die absolute Lymphozytenzahl (ALC) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (7). Solche Marker können einen wichtigen Beitrag leisten, um noch vor Therapieinduktion diejenigen Patienten auszumachen, die von diesem Ansatz bestmöglich profitieren.

CAR-T-Zell-Therapie

Im Hinblick auf die Chronifizierung maligner Neoplasien erweist sich der Einsatz von CAR-T-Zellen als vielversprechend. Aus Sicht von Angermund habe dieser sehr präzise Ansatz den Vorteil, eine längerfristige antitumorale Immunität auszubilden. Diese könne möglicherweise dazu beitragen, das Rezidivrisiko gering zu halten. In der CAR-T-Zell-Therapie kommen autologe T-Zellen zum Einsatz, die zuvor mittels viraler Vektoren ex vivo genetisch modifiziert wurden, um einen Antigenrezeptor zu exprimieren, der spezifisch ein für die Tumorentität relevantes Antigen erkennt. Durch Bindung des Rezeptors an dieses kommt es zur Aktivierung der CAR-T-Zellen und folglich zur Neutralisation der Tumorzellen (8).
 
Dank intensiver Forschungs- und Entwicklungsaktivität hat sich die CAR-T-Zell-Technologie in den letzten Jahren konsequent weiterentwickelt. Verschiedene Aspekte, z.B. eine optimierte Rezeptor-Architektur, haben dazu beigetragen, dass moderne CAR-T-Zell-Therapien potenziell stärker antitumoral wirken, eine längere Lebensdauer aufweisen, effizienter in solide Tumoren einwandern und die immunologische Tumormikroumgebung besser modulieren können (9).

Bispezifische T-Zell-Engager

Ein weiterer präzisionsmedizinischer Ansatz, der bereits bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) eingesetzt und bei weiteren hämatoonkologischen Indikationen geprüft wird, sind bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs). Allen BiTEs gemeinsam ist, dass sie zwei scFV-Fragmente mit unterschiedlicher Antigenspezifität enthalten. Darüber hinaus können sie sich in ihrer Größe und Komplexität deutlich unterscheiden (10). Moderne BiTEs bilden meist ein sog. Tandem-scFv. Dabei werden die jeweiligen Schwerketten- und Leichtketten-Bereiche zweier scFv-Fragmente (mit unterschiedlicher Bindungsaffinität) in einem einzigen Polypeptid mittels kurzer Serin-Glycin-Linker verknüpft.
 
Eines der scFv-Fragmente weist meist eine Antigenspezifität gegen den T-Zell-Rezeptor (TCR)/CD3-Komplex auf, was die Bindung an Effektor-T-Zellen und deren Aktivierung ermöglicht. Das zweite bindet spezifisch ein Tumorantigen. Durch Bindung von T-Zelle und Tumorzelle kommt es zur Ausbildung einer immunologischen Synapse. Je stärker diese Synapse ist, die ein BiTE ausbilden kann, desto potenter ist auch dessen antitumorale Wirkung. Parameter, die die Stärke der Synapse beeinflussen, sind z.B. die Architektur des BiTE und das Expressionslevel des Tumorantigens (11).

ADCs – den Nutzen etablierter Therapien maximieren

Neben der Generierung autologer Immunantworten können präzisionsmedizinische Ansätze aber auch dazu beitragen, das Nutzen-Risiko-Profil etablierter Behandlungsansätze zu optimieren. Dieses Ziel verfolgen die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody-Drug-Conjugates, ADCs). ADCs setzen sich aus einem tumorspezifischen monoklonalen Antikörper und einer meist unspezifisch wirkenden zytotoxischen Substanz („payload“) zusammen, die über einen Linker mit dem Antikörper verbunden ist. Das Konjugat bindet mit Hilfe des Anti-körpers hochspezifisch an Krebszellen. Nach rezeptorvermittelter Endozytose wird das zytotoxische Agens freigesetzt und entfaltet seine antitumorale Wirkung gezielt in den Tumorzellen (12).

Fazit

Die Präzisionsmedizin ist in den letzten 10 Jahren kontinuierlich weiterentwickelt worden. Verschiedene neue zielgerichtete Ansätze befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung oder haben bereits die Marktzulassung erreicht. So hat beispielsweise das forschende Pharmaunternehmen Janssen seit 2011 zur Behandlung hämatoonkologischer Erkrankungen sowie solider Tumoren 6 neue zielgerichtete Arzneimittel eingeführt, 4 davon mit beschleunigter Zulassung. Doch zeigt sich gerade auch in der Präzisionsmedizin, dass eine kontinuierliche Erforschung der Pathobiologie verschiedenster Tumoren notwendig ist, um bestehende Ansätze zu optimieren und neue zielgerichtete Therapiestrategien zu entwickeln. Nur so wahrt die Medizin ihre Chance, Tumorerkrankungen zukünftig in gut kontrollierbare chronische Krankheiten zu transformieren.
           
 
* Ibrutinib als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL). Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mind. eine vorangehende Therapie erhalten haben. Ibrutinib als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mind. eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Ibrutinib in Kombination mit Rituximab ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW (2).

 
Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH

Dr. Bastian Schmidt

Literatur:

(1) DGHO Positionspapier NTRK-Inhibitoren als sog. Tumoragnostische Arzneimittel, Februar 2020. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/ntrk-inhibitoren. Letzter Zugriff: 18.09.2020
(2) Aktuelle Imbruvica®-Fachinformation.
(3) de Gorter DJ et al. Immunity 2007;26:93-104.
(4) Amin NA et al. Clin Cancer Res 2017;23:1049-59.
(5) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html.
(6) Larkin J et al. N Engl J Med 2019;381:1535-46.
(7) Nakamura Y et al. Oncotarget 2016;7:77404-77415.
(8) Grywalska E et al. Cells 2020;9:983.
(9) Huang R et al. J Hematol Oncol 2020;13:86.
(10) Huehls AM et al. Immunol Cell Biol 2015;93: 290-6.
(11) Ellerman D. Methods 2019;154:102-17.
(12) Thomas A et al. Lancet Oncol 2016;17:e254-e262.


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