Cabozantinib: Gute Wirksamkeit in Zweitlinientherapie des HCC

Während in anderen aktuelleren Phase-III-Studien zur Systemtherapie des fortgeschrittenen HCC die Standard-Erstlinientherapie Sorafenib in der Regel die einzige Systemtherapie vor Einsatz der jeweiligen Testsubstanz gewesen war, konnten die Teilnehmer in der CELESTIAL-Studie neben Sorafenib zuvor eine weitere Pharmakotherapie erhalten haben (1).
 
Dies hat sich womöglich auf die Wirksamkeit von Cabozantinib (Cabometyx^®) im Vergleich zu Placebo in dieser Studie ausgewirkt, da weitere Therapielinien mit einem fortgeschritteneren Erkrankungsstadium, einer höheren Rate an Komorbiditäten und somit zu einer stärkeren Heterogenität der Prognose einhergehen können. Vor diesem Hintergrund wurde in einer aktuellen Post-hoc-Analyse die Wirksamkeit von Cabozantinib in der Subgruppe der Patienten untersucht, die ausschließlich mit Sorafenib vorbehandelt waren (1).

Verbesserte OS- und PFS-Verlängerung

In der Auswertung der Gesamtgruppe von Zweitlinien- und Drittlinien-Patienten hatte Cabozantinib gegenüber Placebo das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant um 2,2 Monate (10,2 vs. 8,0 Monate; Hazard Ratio (HR=0,76; p=0,005) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 3,3 Monate (5,2 vs. 1,9 Monate; HR=0,44; p<0,001) verlängert (2).
 
Von den 707 eingeschlossenen Patienten waren 495 (70%) ausschließlich mit Sorafenib vorbehandelt, 70% (331/470) im Cabozantinib- und 69% (164/237) im Placebo-Arm. Die mediane Dauer der Sorafenib-Therapie betrug bei ihnen 5,0 (Cabozantinib) bzw. 4,8 (Placebo) Monate. In dieser Subgruppe verlängerte Cabozantinib im Vergleich zu Placebo das mediane OS um 4,1 Monate (11,3 vs. 7,2 Monate; HR=0,70; Abb. 1). Das mediane OS seit Beginn der Vortherapie mit Sorafenib betrug 24,5 vs. 18,8 Monate. Beim medianen PFS ergab sich eine Verlängerung um 3,6 Monate (5,5 vs. 1,9 Monate; HR=0,40) (1).
 

Abb. 1: Post-hoc-Analyse der CELESTIAL-Studie: Verlängertes medianes Gesamtüberleben unter Cabozantinib vs. Placebo bei HCC-Patienten, die ausschließlich mit Sorafenib vorbehandelt waren (mod. nach (1)).

Kein Einfluss der Sorafenib-Therapie-Dauer

Sowohl das OS als auch das PFS wurden unter Cabozantinib gegenüber Placebo verlängert, unabhängig davon, ob die vorherige Sorafenib-Therapie, die u.a. gegen VEFGR gerichtet ist, < 3 Monate, 3-6 Monate oder ≥ 6 Monate gedauert hatte (1). Da bei Patienten mit einer Sorafenib-Therapie < 3 Monate von einer unzureichenden Verträglichkeit oder einem schnellen Progress auszugehen ist, sprechen die Daten demnach dafür, dass Cabozantinib auch in dieser Situation noch wirkt. Cabozantinib inhibiert neben VEGFR weitere Rezeptorkinasen wie MET und AXL, die bei der Resistenz gegenüber Sorafenib eine Rolle zu spielen scheinen (1).
 
Bei Patienten, bei denen die Vortherapie ≥ 6 gedauert hatte, war Sorafenib vermutlich gut verträglich und gut wirksam oder die Erkrankung weniger aggressiv (1). In dieser Gruppe zeigte sich in beiden Studienarmen das längste mediane OS, womöglich weil bei ihr der Tumor besser auf eine Therapie anspricht, die gegen VEGFR gerichtet ist, oder andere günstige Prognosefaktoren vorliegen. In dieser Gruppe betrug das mediane OS seit Beginn der Vortherapie mit Sorafenib sogar 29,9 vs. 25,8 Monate (1).

Fazit für die Praxis

Nach dieser Post-hoc-Analyse verlängerte Cabozantinib gegenüber Placebo in der Subgruppe der Patienten, die nur mit Sorafenib vorbehandelt worden waren, sowohl OS als auch PFS stärker als in der Gesamtgruppe. Eine Verlängerung von OS und PFS konnte erzielt werden, unabhängig davon, wie lange die vorherige Sorafenib-Therapie gedauert hatte (1).
 
 
Mit freundlicher Unterstützung der Ipsen Pharma GmbH, München