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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. April 2017
Seite 3/5


Genetische Alterationen

Es gibt einige Genveränderungen, die im Zusammenhang mit Mesotheliomen beschrieben wurden, so z.B. inaktivierende Mutationen im Bereich von Tumorsuppressorgenen wie CDKN2A oder dem NF2-Gen (5, 7). Das NF2 (Neurofibromatose Typ 2)-Gen ist, ebenso wie der potenzielle Tumorsuppressor LATS-1, ein Vertreter des sog. Hippo-Pathways, der beim Mesotheliom gehäuft von Mutationen betroffen ist (13). Der Hippo-Signaltransduktionsweg ist zellbiologisch essenziell für die Regulation von Zellproliferation, -differenzierung und Zelltod (14) und spielt eine wesentliche Rolle bei der Größenregulation in der Organentwicklung sowie der Geweberegeneration; eine Störung in diesen Prozessen kann zu Organfehlbildungen und Tumorentwicklung führen (14). Abbildung 2 zeigt schematisch die zellbiologische Bedeutung des Hippo-Pathways.
 
Abb. 2: Schematische Darstellung der zellbiologischen Bedeutung des Hippo-Pathways: dieser koordiniert Zellproliferation, -differenzierung und -tod und spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Größenentwicklung von Organen sowie der Geweberegeneration; eine Störung in diesen Prozessabläufen kann zu Organfehlbildungen und Tumorentwicklung führen (mod. nach (14)).
Abb. 2: Schematische Darstellung der zellbiologischen Bedeutung des Hippo-Pathways.


Keimbahnmutationen im NF2-Gen bedingen Tumoren des ZNS (15), das Genprodukt von NF2 ist Merlin, ein Protein das tumorsuppressiv wirkt und Zell-zu-Zell-Kontakte inhibiert (15). Inaktivierende NF2-Mutationen finden sich in 40-50% der Mesotheliome, was einen Verlust an Merlin in den Tumorzellen bedingt (16). Diese Alteration im Hippo-Signalweg wiederum führt zu einer Aktivierung des onkogenen Yes-assoziierten Protein-1 (YAP-1) (15). Eine niedrige Merlin-Expression war in einer Studie mit einem kürzeren Überleben von Patienten mit MPM assoziiert (15). Ein anderer interessanter Aspekt ist, dass bei geringer oder fehlender Merlin-Expression die Mesotheliomzellen in eine größere Abhängigkeit von einem weiteren Zell-extrazelluläre-Matrix-induzierten Signalweg, nämlich FAK (fokale Adhäsionskinase), geraten (16). FAK ist eine nicht-Rezeptor-Tyrosin-kinase, die indirekt über Integrin- und Wachstumsfaktor-vermittelte Signale Zellproliferation, -überleben, -migration, -invasion sowie Krebsstammzell-erneuerung steuert (16). FAK-Alterationen finden sich bei vielen Tumor-entitäten und könnten so zu einem wichtigen Target für die Krebstherapie werden (16) – insbesondere auch beim MPM (5). Basierend auf diesen präklinischen Daten hat es eine erste Studie mit dem FAK-Inhibitor Defactinib beim MPM als Erhaltungstherapie nach Chemotherapie gegeben (COMMAND-Trial, NCT01870609). Trotz Stratifikation nach Merlin-Expression waren die ersten Ergebnisse in diesem Setting enttäuschend, weitere Studien wurden dennoch initiiert, auch in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (www.clinicalTrials.gov). Eine sehr aktuelle Phase-I-Studie mit einem anderen FAK-Inhibitor mit höherer Selektivität (GSK2256098) an verschiedenen Tumortypen zeigte Wirksamkeit, v.a. bei Patienten mit Merlin-defizientem Mesotheliom (17). Dies wird ebenfalls in Studien weiter untersucht.

Neben Mutationen im NF2-Gen gibt es als weitere Vertreter des Hippo-Pathways auch gehäuft Alterationen in einem anderen Tumorsuppressor, nämlich LATS-1 (large tumor suppressor 1), der Apoptose fördert und die Zellproliferation negativ beeinflusst. LATS-1 ist eine Serin-Threoninkinase, die in vielen menschlichen Tumoren herunterreguliert ist (13). Für die Zukunft wird die Identifizierung von therapeutisch angehbaren Targets im Hippo-Pathway erwartet, vor allem im direkten Umfeld zum YAP-1-Onkogenprodukt (13).

Eine weitere neuere Entdeckung sind somatische Alterationen in BAP-1 (BRCA-1/breast-cancer 1-associated protein), sowohl auf Protein- als auch auf DNA-Ebene. Bei BAP-1 handelt es sich um eine nukleäre Deubiquitinase, die Genexpression, Transkription und DNA-Reparatur reguliert (18). BAP-1-Genalterationen finden sich in etwa zwei Dritteln der sporadisch auftretenden Mesotheliome und gehören somit zu den am häufigsten zu beobachtenden Genveränderungen bei dieser Erkrankung (18). Familien mit einer Keimbahnmutation im BAP-1-Gen haben ein exzessiv erhöhtes Risiko, an Mesotheliomen und anderen eher seltenen Tumoren wie Uvealmelanomen zu erkranken (18-20). Dies scheint auch für das endemische Auftreten von Mesotheliomen in Regionen der Türkei (Kappadokien) verantwortlich zu sein, die hoch mit der dort natürlich vorkommenden asbestartigen Mineralfaser Erionit belastet sind (19). Es sterben hier bis zu 50% der Menschen an einem Mesotheliom, die genetische Disposition wird autosomal-dominant vererbt (19). BAP-1-Genmutationen sind meist mit einem Verlust an nukleärer Expression des BAP-1-Proteins in der Immunhistochemie vergesellschaftet (18). BAP-1 scheint ein wesentlicher molekularer Treiber bei der Entwicklung von Mesotheliomen zu sein, der auch eine Effektmodifikation von Asbest bewirkt. Für die Zukunft wären molekulare Therapieansätze zur Wiederherstellung der Funktion des alterierten BAP-1 bei Mesotheliom-patienten denkbar (18). Da BAP-1 auch die Expression der His-tondeacetylase reguliert, könnten darüber vielleicht Patienten identifiziert werden, die von einer Therapie mit einem Histondeacetylase-Inhibitor profitieren könnten (20).
 

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