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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2007 Palonosetron: Ein weiterer Schritt zur optimierten antiemetischen Therapie

Über 80% aller Krebspatienten, die mit einer Chemotherapie behandelt werden, leiden unter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV), die so ausgeprägt sein kann, dass es zu Therapie­verzögerungen kommt oder eine Therapie sogar vorzeitig beendet werden muss. Ein Durchbruch in der antiemetischen Therapie gelang Anfang der 90er Jahre mit der Einführung der 5HT3-Rezeptorantagonis­ten. Palonosetron ist der erste Vertreter der 5HT3-Rezeptorantagonisten der 2. Generation, der zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie und zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie zugelassen ist. Von den Vertretern der 1. Generation hebt sich Palonosetron durch eine längere Plasmahalbwertszeit und eine höhere Rezeptorbindungsaffinität hervor. Dies resultiert in einer klinisch gesteigerten Wirksamkeit und längeren Wirkdauer, was auch neue Studien untermauern, die auf der diesjährigen European Cancer Conference (ECCO 14) vorgestellt wurden. Damit nimmt Palonosetron eine zunehmend wichtige Stellung als Kombinationspräparat mit einem Kortikosteroid oder mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten ein. Inzwischen wurde auch eine orale Darreichungsform von Palonosetron entwickelt, die Studien zufolge ebenso effektiv ist wie die intravenöse Form und eine mögliche Alternative zur i.v.-Applikation darstellt.
Ein Grund für die längere Wirkdauer von Palonosetron und damit für seine gesteigerte Wirksamkeit nicht nur gegen die akute, sondern auch gegen die verzögerte Form von Übelkeit und Erbrechen, ist die höhere Bin­dungs­affinität zum 5HT3-Rezeptor und die längere Plasmahalb­wertszeit im Vergleich zu den 5HT3-Antagonisten der 1. Generation. Wie Camilo Rojas, Baltimore/USA, auf dem diesjährigen ECCO erläuterte, ist die Affinität von Palonosetron zum Serotonin-Rezeptor etwa 30-700 mal so hoch wie die anderer 5HT3-Antagonisten und die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 40 Stunden gegenüber 4 Stunden bei Ondansetron und 9 Stunden bei Granisetron. Aufgrund dieser stärkeren Wirkpotenz genügt die einmalige intravenöse Applikation von 0,25 mg vor der Chemotherapie, um Übelkeit und Erbrechen zu unterdrücken.

Auch unterschiedliche Rezeptorbindung verantwortlich für höheres Wirkpotenzial von Palonosetron
Kürzlich konnte durch Rezeptorbindungsstudien belegt werden, dass Palonosetron besondere Bindungs­eigenschaften besitzt, die Rückschlüsse auf die längere Wirkdauer zulassen. Im Gegensatz zu den rein kompetitiv bindenden 5HT3-Ant­agonisten Granisetron und Ondansetron ließ sich eine alloste­rische Hemmung des 5HT3-Rezeptors mit einer positiven Koope­rativität nachweisen. Das bedeutet, dass Palono­setron zusätzlich noch an einer anderen Stelle als der eigentlichen Serotoninbindungsstelle andockt und dadurch seine Bin­dungs­affinität zum 5HT3-Rezeptor noch weiter erhöht. Diese hohe Bin­dungs­affinität hat eine lang anhaltende Hemmung der 5-HT3-Rezeptorfunktion zur Folge, gemessen am Kalziuminflux, der durch 5HT3-Rezeptorantagonisten gehemmt wird. In einem Experiment hatten Rojas und seine Arbeitsgruppe nach Vorinkubation von Zellen mit Palonosetron, Granisetron oder Ondansetron und anschließendem Waschen der Zellen den Kalziuminflux gemessen. Bei den Zellen, die mit Palonosetron vorbehandelt waren, war der Kalziuminflux länger gehemmt als unter Granisetron oder Ondansetron (Abb. 1). 0 Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass Palonosetron eine länger anhaltende hemmende Wirkung auf den 5HT3-Rezeptor ausübt im Vergleich zu Granisetron und Ondansetron. Das gleiche Experiment wurde mit radioaktiv markierten 5HT3-Antagonisten durchgeführt. Wurden die Zellen mit radioaktiv markiertem Palonosetron inkubiert und anschließend gewaschen, war überraschenderweise noch etwa die Hälfte (53%) des radioaktiv markierten Palonosetron nachweisbar; im gleichen Experiment mit radioaktiv markiertem Ondansetron bzw. Granisetron waren dies nur 4% bzw. 15% der jeweiligen Substanz.
Zusätzlich konnten Rojas und seine Arbeitsgruppe zeigen, dass Palonosetron offensichtlich auch die Internalisierung des 5HT3-Rezeptors triggert. Sie inkubierten Zellen 24 Stunden lang mit Palonosetron, Granisetron und Ondansetron. Anschließend wurden die Zellen gewaschen, so dass die Antagonisten wieder vom Rezeptor dissoziierten. Bei der erneuten Markierung der Zellen mit radioaktivem Palonosetron, Granisetron oder Ondansetron stellten sie fest, dass Ondansetron zu 94% und Granisetron zu 89% gebunden werden, jedoch nur etwa die Hälfte der Palonosetronmoleküle. Dies unterstützt die Hypothese, dass die vorherige Inkubation mit Palonosetron zu einer Rezeptorinternalisierung geführt hat und für eine erneute Rezeptorbindung weniger Rezeptoren an der Zelloberfläche zur Verfügung standen. Die Ergebnisse zu Palonosetron sind nach Worten Rojas in einer Hinsicht besonders interessant: In früheren Studien zu akuter und verzögerter Nausea und Emesis ging man davon aus, dass 5HT3-Antagonisten nur gegen die akute Form des Erbrechens und der Übelkeit wirksam sind, und dass bei der verzögerten Form die Substanz P, die am NK1-Rezeptor bindet, vornehmlich eine Rolle spielt. Da Palonosetron aber auch einen langanhaltenden Schutz gegen die verzögerte Emesis bietet, spielt der Serotonin-abhängige Mechanismus möglicherweise doch eine größere Rolle als bisher angenommen.

Klinisch relevante Unterschiede zwischen Palonosetron und den Setronen der 1. Generation
Trotz der Fortschritte in der antiemetischen Prophylaxe sind Übelkeit und Erbrechen immer noch die Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen, die die Patienten am stärksten belasten. Es gibt also noch Optimierungsbedarf, sagte Prof. Steven Grunberg, Vermont, USA, und es sei wichtig, dass neue Kombinationen von Antiemetika und neue Therapiestrategien aus den klinischen Studien heraus schnell zur klinischen Anwendung kommen.
Ergebnisse mehrerer klinischer Phase-II- und Phase-III-Studien haben gezeigt, dass eine einzelne intravenös verabreichte Dosis von 0,25 mg Palonosetron bei mäßig emetogener Chemotherapie effektiv gegen akute und verzögerte CINV vorbeugen kann. Die antiemetische Wirksamkeit von Palonosetron hält noch bis zu 5 Tage nach der Chemotherapie an und bleibt über mehrere Zyklen bestehen. 1
Eine gepoolte Analyse, in der die Daten aus den Vergleichsstudien von Palonosetron gegen Dolasetron bzw. Ondansetron bei insgesamt 754 Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie zusammenfassend ausgewertet wurden (Rubenstein EB et al. 2003), belegt, dass die Unterschiede zwischen Palonosetron und den 5HT3-Antagonisten klinisch relevant sind. Ein komplettes Ansprechen auf Palonosetron (kein Erbrechen, keine Bedarfsmedikation) war sowohl in der akuten Phase (72,0% vs. 60,6%) als auch in der verzögerten Phase (64,0% vs. 46,8%) signifikant besser als bei den herkömmlichen Setronen (Abb. 2). Auch die Übelkeit ließ sich signifikant besser durch Palonosetron als durch Ondansetron und Dolasetron in der verzögerten Phase (Tag 2-5) beherrschen.
Grunberg: „Offensichtlich ist die erfolgreiche Prävention der Emesis am Tag 1 ein wesentlicher Prädiktor für das Befinden der Patienten an den folgenden Tagen. “ Dies bestätigte der Vergleich von Patienten aus der genannten Studie von Rubenstein et al., die entweder 0,25 mg Palonosetron, 32 mg Ondansetron oder 100 mg Dolasetron intravenös als Einzeldosis erhalten hatten und nach dem Kriterium „akute CINV“ (n=254) und „keine akute CINV“ (n=500) zwei Gruppen zugeordnet wurden (Grunberg SM et al. 2004). Von denjenigen, die nicht unter akuter Übelkeit und Erbrechen litten, blieben 75% an den Folgetagen beschwerdefrei, von denjenigen, die unter akuter CINV litten, hatten dagegen nur 17% keine verzögerten Beschwerden. Von 254 Patienten mit akuter CINV wurden fast zweimal so viele durch Palonosetron vor verzögerter CINV geschützt als dies mit Ondansetron oder Dolasetron der Fall war (23% vs. 12%) und von den 500 Patienten ohne akute CINV wurden 80% aus der Palonosetron-Gruppe vor verzögerter CINV geschützt, jedoch nur 69% aus der Gruppe, die einen anderen 5HT3-Antagonisten erhalten hatten.

Hoch effektives „1-day 3-drug“ Regime mit Palonosetron, Dexamethason und Aprepitant
Die Kombination des modernen 5-HT3-Antagonisten Palonosetron mit Dexamethason und dem NK1-Antagonisten Aprepitant kann fast alle Patienten vor CINV schützen, wie eine Studie von Grunberg et al. zeigen konnte, die auf dem ASCO 2007 vorgestellt wurde.
Da sich Palonosetron im Vergleich zu den anderen Setronen durch seine längere Plasmahalbwertszeit und höhere Rezeptorbindungsaffinität auszeichnet, ist eine einmalige Applikation zum Schutz vor Nausea und Emesis ausreichend. Der Serotoninantagonist der 2. Generation bietet sich somit als ein idealer Kombinationspartner für Dexamethason und Aprepitant an. Wie Grunberg weiter berichtete, konnten 41 Patienten aus der vorgestellten Studie evaluiert werden. Es handelte sich um Patienten mit soliden Tumoren, die mit einer moderat emetogenen Chemotherapie behandelt wurden (Cyclophosphamid und/oder Doxorubicin). Vor dem ersten Chemotherapiezyklus (Tag 1) erhielten sie als einmalige Prophylaxe die 3er-Kombination bestehend aus Palonosetron (0,25 mg i.v.), Dexamethason (20 mg po) und Aprepitant (285 mg po; entspricht kompletter 3-Tages-Dosis). Übelkeit und Erbrechen wurden über die folgenden 5 Tage anhand eines Patiententagebuches evaluiert. Die Patienten notierten die Häufigkeit des Erbrechens und die tägliche Übelkeit anhand einer visuellen Analogskala (VAS) sowie die Einnahme von Bedarfsmedikation.
Die 3er-Kombination unterdrückte das akute Erbrechen zu 100% und das verzögerte Erbrechen zu 95% (Abb. 3a). Ein Großteil der Patienten litt nur unter milder oder gar keiner Übelkeit (Abb. 3b). Nebenwirkungen waren substanzspezifisch und vergleichbar zu anderen Setronen. Diese Daten zeigen, dass eine antiemetische Therapie mit Palonosetron, Dexamethason und Aprepitant an Tag 1 wirksam ist und eine Alternative in der Supportivtherapie darstellen könnte, welche auch die Betreuung der Patienten erleichtert. 2 3

Palonosetron plus Dexamethason: Effektiver Schutz bei Cisplatin-basierter Mehrtages-Chemotherapie
Nach den Ergebnissen einer kürzlich veröffentlichten Studie (Einhorn LH et al. 2007) schützt die 2er-Kombination aus Palonosetron plus Dexamethason effektiv vor Emesis bei einer Mehrtages-Chemotherapie, wie Giovanni Rosti, Treviso, Italien, berichtete. In dieser klinischen Studie der Phase II waren 41 Patienten mit Hodenkarzinom eingeschlossen, die mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie über 5 Tage behandelt wurden. Sie erhielten Palonosetron 0,25 mg intravenös, einmal täglich 30 Minuten vor der Chemotherapie an den Tagen 1,3 und 5 plus Dexamethason 20 mg iv. (jeweils 30 Minuten vor der Chemotherapie) an den Tagen 1 und 2, 8 mg Dexamethason po 2x täglich an den Tagen 6 und 7 sowie 4 mg Dexamethason po 2x täglich am Tag 8.
Dieses mehrtägige antiemetische Regime erwies sich als gut verträglich. Kopfschmerzen und Obstipation waren die häufigsten substanzspezifischen Nebenwirkungen. Klinisch relevante Verlängerungen des QT-Intervalls wurden nicht verzeichnet. Die meisten Patienten berichteten über kein Erbrechen an den Tagen 1-5 (51%) sowie an den Tagen 6-9 (83%) und über keine moderate bis schwere Übelkeit. Die Mehrzahl benötigte keine Bedarfsmedikation.
Mit dem Osoba-Nausea-Modul wurde der Einfluss der Übelkeit auf die Lebensqualität der Patienten bestimmt. Demnach fühlten sich die meisten Patienten durch Übelkeit nicht signifikant beeinträchtigt (Tag 1-4: 72% zeigen keine oder geringe Beeinträchtigung;Tag 5-9: 85% zeigen keine oder gering­fü­gige Beeinträchtigung). Rosti: „Palonosetron hat das Potenzial, die Lebensqualität der Patienten mit Hodenkrebs während der Chemotherapie zu verbessern.“

Hohes Sicherheitspotential: Palonosetron zeigt keinen Einfluss auf das QT-Intervall
Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie (E14-Studie; Morganroth J et al. 2007), die auf dem diesjährigen ECCO vorgestellt wurde, konnte für Palonosetron eine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls im EKG als Vorstufe von Herzrhythmusstörungen ausschließen. 230 gesunde Probanden wurden in 5 Gruppen randomisiert und der Einfluss von Plazebo, Moxifloxacin 400 mg sowie Palonosetron iv. (in den Dosierungen 0,25 mg, 0,75 mg und 2,25 mg) auf das QT-Intervall gemessen. Selbst die Hochdosis, die 9 mal höher war als die zur antiemetischen Prophylaxe zugelassene höchste Dosierung von Palonosetron hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das QT-Intervall (Abb. 4 ). Alle Palonosetron-Dosierungen wurden gut toleriert, schwerwiegende oder dosisabhängige Nebenwirkungen waren nicht aufgetreten. Damit konnte erstmals für einen 5HT3-Antagonisten der fehlende Einfluss auf das QT-Intervall in einer der neuen ICH-E14-Richtlinien-konformen Studie nachgewiesen werden. Im Mittelpunkt dieser ICH-E14-Richtlinie steht die ausführliche Erfassung der elektrokardiographischen Effekte der Prüfsub­stanz, wobei das QT-Intervall eine zentrale Messgröße darstellt. Bei der klinischen Entwicklung wird die ICH-Richtline E 14 einen zunehmend höheren Stellenwert einnehmen. 4

Orales Palonosetron so wirksam wie intravenös verabreichtes Palonosetron
Zusätzlich zum intravenös zu applizierenden Palonosetron wurde inzwischen auch eine Formulierung entwickelt, die oral verabreicht werden kann und sich aktuell in der klinischen Phase III befindet. Eine auf dem diesjährigen ECCO vorgestellte Studie von Grunberg SM et al. belegt, dass orales Palonosetron ebenso effektiv ist wie intravenös verabreichtes Palonosetron. In diese multizentrische, doppelblinde Phase-III-Studie wurden 651 Patienten mit moderat emetogener Chemotherapie (MEC) eingeschlossen und in 4 Gruppen randomisiert (Palonosetron oral 0,25 mg, 0,50 mg, 0,75 mg oder Palonosetron iv. 0,25 mg), 635 Patienten waren evaluierbar. Die Effektivität unterschied sich nicht zwischen oral und intravenös verabreichtem Palonosetron (Abb. 5). Nebenwirkungen in beiden Gruppen waren typisch für diese Substanzklasse und wiesen keine Unterschiede auf. Es wurden keine dosisabhängigen Nebenwirkungen für orales Palonosetron beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Dexamethason an Tag 1 der Chemotherapie verbesserte das komplette Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Bedarfsmedikation) um mehr als 15% in allen Gruppen außer in der Gruppe, die 0,25 mg Palonosetron oral erhalten hatte. Grunberg: „Orales Palonosetron ist ebenso effektiv wie intravenös verabreichtes Palonosetron. Eine orale Dosis von 0,50 mg scheint optimal zu sein, um sowohl akutes als auch verzögertes Erbrechen bei Patienten zu verhindern, die eine MEC erhalten.“ Eine Einzeldosis von oral verabreichtem Palonosetron würde sich deshalb als gute Alternative zu intravenös verabreichtem Palonosetron anbieten, um CINV zu verhindern. 5


Aspekt Lebensqualität
Die Häufigkeit von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Chemotherapie-induzierter Übelkeit wurde bislang deutlich unterschätzt. Zu diesem Ergebnis kam u.a. die Anti-Nausea CHemOtherapy Registry study (ANCHOR), in der sowohl Onkologen als auch Krankenschwestern gebeten wurden, bei Chemotherapie-Patienten die Häufigkeit von akutem und verzögertem Erbrechen bzw. Übelkeit zu schätzen. Das berichtete Giovanni Rosti, Treviso, Italien, während eines Satellitensymposiums auf der diesjährigen European Cancer Conference (ECCO 14). Die Untersuchung zeigte, dass insbesondere verzögerte Übelkeit und verzögertes Erbrechen von den Ärzten und Krankenschwestern unterschätzt wird. Während die Ärzte und das Pflegepersonal davon ausgingen, dass etwa ein Viertel der Patienten an verzögerter Übelkeit und 15% an verzögertem Erbrechen leiden würden, berichteten in Wirklichkeit mehr als die Hälfte der Patienten über eine verzögerte Übelkeit und etwa jeder Dritte über ein verzögertes Erbrechen (Abb. 6). Übelkeit und Erbrechen sind demnach weiterhin ein großes Problem für die Krebspatienten, wobei eine optimierte antiemetische Therapie viel zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen kann 6

as

Quelle: Creating Real Benefit for Patients at Risk of Nausea and Vomiting: Palonosetron - from Bench to Bedside. Satelliten Symposium. Sponsor: Helsinn. ECCO 14, the European Cancer Conference, Barcelona, 23-27. September 2007.

Einhorn LH et al. Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer. Support Care Cancer 2007
Grunberg SM et al. Prevention of delayed nausea and vomiting: carryover effect analysis of pooled data from 2 phase III studies of palonosetron. Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 2004; Abstract # 8051
Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004; 100: 2261-2268
Grunberg SM et al. Efficacy of a 1-day-3drug antiemetic regimen for prevention of acute and delayed nausea and vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2007; Part 1. 25 (185; June Suppl.): 9111. (abstract)
Grunberg SM, et al. Oral Palonosetron (PALO)is as effective as intravenous (IV) PALO: a phase 3 dose ranging trial in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy (MEC). Presented at the 14th ECCO. 2007. Poster 1143
Morganroth J et al. High dose palonosetron does not alter ECG parameters including QTc interval in healthy subjects: results of a dose-response, double-blind, randomised, parallel E14 study of palonosetron vs. moxifloxacin or placebo. Presented at the 14th ECCO. 2007. Poster 1156
Rubenstein EB et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003, 22:729


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