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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. August 2007 Magenkarzinom:
Mehr Effektivität und Sicherheit mit neuen Therapieregimen

Die Kombination TCF (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU), ist ein Jahr nach Zulassung zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen und metastasierten Magenkarzinoms das neue Referenzregime, sagte PD Dr. Florian Lordick, München. Mehrere Studien konnten inzwischen zeigen, dass sich die Verträglichkeit durch Modifikationen der Applikation wesentlich verbessern lässt.
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Das TCF-Regime konnte in der TAX 325-Studie erstmals seit langer Zeit eine signifikante Verbesserung des Überlebens von Patienten mit fortgeschrittenem, meist metastasiertem Magenkarzinom im Vergleich zur damaligen Standardbehandlung Cisplatin, 5FU (CF) zeigen. In dieser zweiarmigen Phase-III-Studie, in die 457 randomisiert wurden, konnte die Zeit bis zur Progression im Vergleich zum Standardarm von 3,7 auf 5,6 Monate signifikant verlängert werden. Das Gesamtüberleben wird durch die Zugabe von Docetaxel von 8,6 auf 9,2 Monate verlängert, die Überlebenswahrscheinlichkeit im TCF-Arm verdoppelte sich von 8,8% auf 18,4%.
Die häufigste Nebenwirkung im TCF-Arm waren Neutropenien. Die Rate febriler Neutropenien und neutropenischer Infektionen Grad 3 und 4 war mit 30 vs. 13,5% unter TCF mehr als doppelt so hoch. Eine G-CSF-Prophylaxe war in dieser Studie nicht vorgesehen, allerdings konnte gezeigt werden, dass sich die Rate febriler Neutropenien durch die sekundäre Gabe von G-CSF auf 12% reduzieren ließ, so dass es laut Lordick empfehlenswert ist, Patienten, die TCF erhalten, von Anfang an prophylaktisch mit dem Wachstumsfaktor zu behandeln.

TCF-Modifikationen
Es gibt mehrere Möglichkeiten, die Sicherheit des TCF-Regimes zu erhöhen. Neben der prophylaktischen Gabe von G-CSF bespielsweise auch durch die Modifikation der Dosierungsschemas oder durch die Substitution des Kombinationspartners 5-FU oder Platin. Eine Reihe aktueller Studien weist darauf hin, dass solche Ansätze sehr erfolgreich sind.
In der GASTRO-TAX1-Studie, einer Phase-II-Studie, reduzierte sich durch Aufspaltung der Dosis von Docetaxel und Cisplatin in ein 2-wöchentliches Regime die Rate febriler Neutropenien auf 5% bei einem beeindruckendem Overall Survival von 17,9 Monaten. In diese Studie wurden 60 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Magenkarzinom aufgenommen. Bei den Patienten mit metastasierter Erkrankung lag das Gesamtüberleben bei 15,1 Monaten und bei 24 Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung konnte in 87% der Fälle eine sekundäre R0-Resektion durchgeführt werden.
Die wöchentliche Gabe von TCF (wTCF) wird in der Studie ATTAX untersucht, die auf dem ASCO 2007 vorgestellt wurde. Vergleichsarm war TX, ebenfalls als wöchentliche Gabe. Auch mit wTCF ließ sich die Rate febriler Neutropenien deutlich auf 4% senken bei vergleichbarer Effektivität wie TCF bezüglich Response-Raten, progressionsfreies und Gesamtüberleben.
Außerdem ist das FLOT-Regime, die Kombination aus 5-FU/FS, Oxaliplatin und Docetaxel, eine Option für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, wenn das 3-wöchentliche TCF-Regime nicht in Frage kommt. Für das FLOT-Regime wurde Cisplatin durch Oxaliplatin ersetzt. Klinische Studien wie REAL 2 haben gezeigt, dass dies problemlos möglich ist. Oxaliplatin ist beim Magenkarzinom mindestens genauso effektiv wie Cisplatin, aber besser verträglich. In einer multizentrischen Phase-II-Studie bei Patienten mit fast ausschließlich metastasiertem Magenkarzinom erreichten 29 von 57 Patienten (50,9%) eine objektive Remission. Im Median überlebten die Patienten trotz Metastasierung noch fast ein Jahr (11,3 Monate). Dies ist eine der längsten medianen Überlebenszeiten, die bislang in klinischen Studien bei metastasierten Patienten erreicht wurde. Nach einem Jahr war noch ein Drittel der Patienten (34%) ohne Tumorprogress. Die Verträglichkeit war gut mit Grad 3-4 Neutropenien unter 50% und Grad 3-4 Diarrhöen unter 15% (Al-Batran et al., ASCO 2007, #4545).
Dass auch die Substitution von 5-FU durch Capecitabin mit keinen Effektivitätseinbußen verbunden ist, demonstrierte die REAL2-Studie. Auch eine Studie von Kang et al., die letztes Jahr auf dem ASCO vorgestellt wurde (LBA4018) zeigte, dass 5-FU durch Capecitabin ersetzt werden kann, ohne dass die Patienten dadurch einen Nachteil haben.
Die zur Zeit laufende Studie FLAGS untersucht die Effektivität von S1 plus Cisplatin versus 5-FU plus Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Magenkarzinom. Die Ergebnisse werden für 2008 mit Spannung erwartet, da das primäre Ziel der Studie das Gesamtüberleben ist.
Die laufende Studie START, in die bis jetzt über 400 Patienten eingeschlossen wurden, untersucht Docetaxel plus S1 versus S1. Das orale Fluoropyrimidin S1 in Kombination mit Cisplatin führte im Vergleich zu S1 allein in der auf dem diesjährigen ASCO vorgestellten Studie START einer signifikanten Reduktion des Mortalitäsrisikos um 22,6%. Das Gesamtüberleben nach zweijährigem Follow-up war im Arm mit der S1/Cisplatinkombinaiton signifikant höher (13 vs. 11 Monate, p=0,036).
Über Jahrzehnte war die einzige Therapie, die Patienten mit Magenkarzinom Aussicht auf eine Heilung bot, die Gastrektomie. War die Erkrankung lokal zu weit fortgeschritten, so konnte man den Patienten nur noch wenig anbieten. Dieses Bild wandelt sich, denn zwei Drittel dieser Patienten könnten von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren, worauf die Studie von Kutta et al. (JCO 2003) hinweist. Das Operationsrisiko wird durch die neoadjuvante Chemotherapie in keiner Weise beeinflusst, betonte Prof. Huber, Schweiz. Ein weiterer großer Vorteil der neoadjuvanten Chemotherapie liegt darin, dass etwa zwei Drittel der Patienten die volle Dosis erhalten können, während dies postoperativ, in der adjuvanten Situation nur bei etwa einem Drittel der Patienten möglich ist.

Quelle:


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