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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2013 Ipilimumab - Chance auf Langzeitüberleben

Renaissance der Tumorimmuntherapie des malignen Melanoms

Das maligne Melanom ist ein immunogener Tumor, der nur mäßig auf eine Chemotherapie anspricht. Die schlechte Prognose von Patienten in fortgeschrittenen Stadien zeigt nach wie vor die große Notwendigkeit an medizinischen Innovationen. Nach jahrzehntelangem Stillstand in der Therapie des malignen Melanoms ist mit monoklonalen Antikörpern, die die Aktivierung der gegen den Tumor gerichteten T-Zellen aufrecht erhalten, ein Durchbruch gelungen. Erster Vertreter dieser Immuntherapeutika ist der voll humanisierte monoklonale Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®), der für die Therapie von vorbehandelten erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem malignen Melanom zugelassen ist (1).

Tumore können Escape-Mechanismen entwickeln, um der Immunabwehr des Körpers zu entkommen. Immunonkologische Substanzen überwinden diese Mechanismen, indem sie direkt mit dem Immunsystem interagieren (2). Eine zentrale Rolle spielen dabei die Checkpoint-Moleküle PD-1 (Programmed cell death 1), PD-L1 (Programmed cell death ligand 1) oder CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), gegen die spezifische Antikörper entwickelt wurden, so Prof. S. Grabbe, Mainz, auf dem Deutschen Hautkrebskongress am 26.09.2013 in Essen.

Der Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) ist seit 2011 in Europa für vorbehandelte Melanom-Patienten als erste Substanz dieser Klasse zugelassen (1).

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MDX010-20 war die Therapie mit Ipilimumab erstmals mit einem sig-nifikanten Überlebensvorteil bei Melanompatienten im fortgeschrittenen Stadium assoziiert. Patienten im Stadium III bis IV erreichten unter Ipilimumab (3 mg/kg KG) ein medianes Gesamtüberleben von 10,1 Monaten vs. 6,4 Monaten in der Kontrollgruppe mit der Vakzine gp100 (p=0,003). Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 45,6% unter Ipilimumab vs. 25,3% im Kontrollarm und betrug nach zwei Jahren 23,5% unter Ipilimumab vs. 13,7% im Kontrollarm.

Bei der Gabe des Induktionsregimes von vier Dosen à 3 mg/kg KG Ipilimumab alle drei Wochen wurden bei bis zu einem Viertel der Patienten langfristige Therapieverläufe beobachtet (3). Das Induktionsregime ist nach 3 Monaten beendet. Spricht der Patient auf die Therapie an, so profitiert er von einer langen therapiefreien Zeit, die für ihn eine höhere Lebensqualität bedeutet, erklärte Dr. Peter Mohr, Buxtehude. Eine Auswertung von Daten aus dem italienischen Compassionate Use (CU) Programm bestätigt inzwischen die Erkenntnisse aus der Zulassungsstudie zum Langzeitüberleben für Patienten, die auf Ipilimumab ansprechen (4, 5).

Die hohen Erwartungen an den innovativen immunonkologischen Ansatz, die schon auf dem ASCO zu spüren waren, spiegelten sich auch auf dem 23. Hautkrebskongress in Essen wider. Dort war die Aufmerksamkeit zusätzlich auf die tägliche Praxis gerichtet. Grundsätzlich bietet die Aufnahme von Ipilimumab in die S3-Leitline "Diagnose, Therapie und Nachsorge des Melanoms" eine evidenzbasierte Entscheidungshilfe für die Systemtherapie im fernmetastasierten Stadium (6). So ist gemäß der Leitlinie die frühzeitige Prüfung des Einsatzes von Ipilimumab empfohlen, wenn die klinischen Parameter im Stadium IV, sowie im nicht-resezierbaren Stadium III für eine niedrige Tumorlast und geringe Progressionsgeschwindigkeit sprechen. Aber auch die Berücksichtigung "atypischer" Ansprechmuster ist von Relevanz für die Praxis. Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren, wie sie für Chemotherapien angelegt werden, haben sich als ungeeignet herausgestellt, erklärte Prof. R. Gutzmer, Hannover. Für die Beurteilung immunonkologischer Therapien sollten spezifische Responsekriterien hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs, der Dauer und des klinischen Bildes gelten. Diesem Anspruch werden die immune related Response Criteria (irRC) gerecht, die sowohl den behandelnden Ärzten, als auch den Patienten helfen, den Therapieverlauf richtig zu beurteilen (7).

Fazit


Ipilimumab ist etabliert in der Therapie  vorbehandelter Patienten mit malignem Melanom. Dank seines vielversprechenden immunonokologischen Wirkmechanismus bietet Ipilimumab Chancen auf eine längere therapiefreie Zeit und Langzeitüberleben.

as

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Yervoy® Stand Juni 2013.
(2) Ribas et al. Clin Cancer Res 2012; 18: 336-341.
(3) Hodi FS,  et al. N Engl J Med. 2010; 363:711-23.
(4) Chiarion-Sileni V, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl.; abstr 9548).
(5) Queirolo P, et al. J Clin Oncol 23013; 2013; 31 (Suppl.; abstr 9070).
(6) S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ online unter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024k_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf.
(7) Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15:7412-7420.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München


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