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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Januar 2019
Seite 2/4

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Verfügbare ALK-Inhibitoren
 
Crizotinib
 
Die erste zielgerichtete Therapie gegen das fortgeschrittene ALK+ NSCLC wurde mit dem eigentlich primär als c-Met-Inhibitor entwickelten, aber auch zusätzlich auf die ALK wirksamen ALK-Inhibitor Crizotinib verfügbar, der die EU-Zulassung zur Zweitlinienbehandlung nach Chemotherapie im Jahr 2012 erhielt. Drei Jahre später wurde die Zulassung auf therapienaive Patienten erweitert. Darüber hinaus ist Crizotinib auch für NSCLC-Patienten mit der selteneren ROS1-Translokation zugelassen. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsdaten aus den Phase-II- bis Phase-III-Studien von Crizotinib ist in Tabelle 1 gezeigt. Es konnten objektive Ansprechraten (ORR) von bis zu 65% bei vorbehandelten bzw. 74% bei therapienaiven Patienten erreicht werden (14). Die häufigsten Nebenwirkungen insgesamt sowie die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen der Studien sind in Tabelle 2 aufgeführt. Laut der Fachinformation sind Hepatotoxizität, interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, Kardiotoxizität und Sehbeeinträchtigungen besonders zu beachten (15).
 
Die Wirksamkeit von Crizotinib gegenüber Hirnmetastasen ist insgesamt moderat (16). Dafür wird eine geringe Wirkstoffkonzentration im ZNS verantwortlich gemacht, da Crizotinib über den Effluxtransporter P-Glykoprotein aktiv aus dem ZNS transportiert wird (16, 17). Resistenzen gegen Crizotinib entwickeln sich in den meisten Fällen innerhalb eines Jahres. Eine Studie mit 51 behandelten Patienten, darunter 10 mit ALK-Resistenzmutation, zeigte in Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen, dass unter einer laufenden Crizotinib-Therapie die Punktmutationen L1196M und G1269A am häufigsten auftreten (18).
 

Ceritinib
 
Seit 2015 ist Ceritinib in der EU als spezifischer ALK-Inhibitor für eine Therapie post Crizotinib zugelassen und darf seit 2017 auch zur Erstlinientherapie eingesetzt werden. Die Wirksamkeit von Ceritinib bei vorbehandelten und therapienaiven Patienten wurde in den Studien ASCEND-1 bis -5 gezeigt (Tab. 1) (19-23). Eine Studie zum direkten Vergleich der Wirksamkeit von Ceritinib und Crizotinib in der Erstlinientherapie existiert bislang jedoch nicht. Generell gibt es für den Einsatz der ALK-Inhibitoren, insbesondere für die Zweitlinientherapie, nur wenige Head-to-head-Studien, die einen direkten Vergleich der zugelassenen Wirkstoffe ermöglichen. Auffällig für Ceritinib war eine verhältnismäßig starke gastrointestinale Toxizität (12); so zählte Diarrhoe in den Studien zu den häufigsten Nebenwirkungen der Stärke 3-4 (Tab. 2). Die Verabreichung von Ceritinib zu einer Mahlzeit mit niedrigem Fettgehalt kann die gastrointestinalen Nebenwirkungen laut einer Phase-I-Studie allerdings verringern (24). Dies hat zu einer Anpassung der Fachinformation und damit des formalen Zulassungsstatus geführt: Ceritinib ist seit April 2018 in einer Dosierung von 450 mg zusammen mit einer Mahlzeit mit niedrigem Fettgehalt zugelassen. Daneben gilt es laut Fachinformation, die Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis, Kardiotoxizität, Hyperglykämie und Pankreatitis zu beachten (25). In den Phase-III-Studien ASCEND-4 und -5 benötigten 61-80% der Patienten eine Dosisanpassung, Therapieunterbrechung oder -verzögerung (21, 22), dies jedoch in der Dosierung von 750 mg auf nüchternen Magen.
 
Ebenso wie Crizotinib wird Ceritinib durch den Effluxtransporter P-Glykoprotein aus dem ZNS heraustransportiert und erreicht daher in vielen Fällen keine optimale ZNS-Konzentration (17). Die häufigste Resistenzmutation, die bei Ceritinib-behandelten Patienten (n=23; 21 davon hatten ebenso Crizotinib als Vorbehandlung) diagnostiziert wurde, war die Punktmutation G1202R (18). Einzelne Fallberichte zeigten zudem, dass Ceritinib keine Aktivität gegen G1123S, F1174C/V und G1202R besitzt. Gegenüber den Mutationen I1171N und F1245C behält Ceritinib dagegen seine Aktivität (26-29). Damit könnte Ceritinib für eine Behandlung von Patienten mit der Resistenzmutation I1171N und Patienten mit der Resistenzmutation F1245C geeignet sein.
 
Tab. 1: Übersicht der Phase-II- und Phase-III-Studiendaten zur Wirksamkeit von ALK-Inhibitoren. DCR=Rate der Krankheitskontrolle, DoR=Dauer des Ansprechens, ic=intrakraniell, NR=nicht erreicht, ORR=objektive Ansprechrate, PFS=progressionsfreies Überleben, TTP=Zeit bis zur Progression. a nach 24 Wochen, b Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, c Patienten mit aktiven, messbaren Hirnmetastasen, d Patienten mit messbaren Hirnmetastasen, e alle Patienten mit Hirnmetastasen
  Crizotinib Ceritinib Alectinib Brigatinib Lorlatinib
Referenz (58, 67) (14, 68) (21, 23) (19, 22) (69-73) (31, 32) (40) (46, 74) (49)
  nach
Chemo-
therapie
therapienaiv nach
Crizotinib
ALK-
Inhibitor-
naiv
nach
Crizotinib
ALK-Inhi-
bitor-naiv
nach
Crizotinib
ALK-Inhi-
bitor-naiv
nach
ALK-Inhibi-
tor-Therapie
Wirksamkeit (Mediane)
ORR (%) 54-65 74 39 64-73 38-51 83-92 56 71 40-73
DoR
(Monate)
8-12 11,3 6,9-9,7 9,3-23,9 9,3-14,9 NR 13,8 NR 5,6-NR
PFS
(Monate)
7,7-8,4 10,9 5,4-5,7 11,1-16,6 8,1-9,6 25,7-NR 15,6-16,7 NR 5,5-11,1
Intrakranielle Wirksamkeit (Mediane)
icDCR (%) 56a, b 80c 80d 83-89e   83d      
icTTP
(Monate)
15,7b                
icORR (%)     35-45c 73c 57-75d 81d 67d 78d 52-88d
icDoR
(Monate)
    6,9c 16,6c 16,6c 10,3-11,1e 17,3d 16,6d NRd 12,4-NRd
 
 
 

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