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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Ursachen und Interferon-basierte Therapie von CML-Stammzellpersistenz

Burchert, Universitätsklinikum Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie.

Die konstitutiv aktivierte BCR-ABL-Kinase ist kausal für die Transformation hämatopoetischer Stammzellen und damit für die Entstehung der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) verantwortlich (1). CML-Zellen zeigen eine essenzielle Abhängigkeit vom onkogenen Signalfluss BCR-ABL´s. Dies begründet die hohe klinische Effektivität ABL-spezifischer Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in der CML-Therapie. TKI blockieren potent die BCR-ABL-Kinaseaktiviät und induzieren so Proliferationsarrest oder Apoptose. Primitive CML-Stammzellen zeigen eine nur geringe TKI-Sensitivität (2-4), weswegen TKI grundsätzlich dauerhaft gegeben werden müssen. Dieser Artikel soll Ursachen von CML-Stammzellpersistenz unter TKI-Therapie beleuchten und Ansätze, diese zu überkommen, diskutieren. Hierbei liegt ein Fokus auf der alten CML-Substanz Interferon alpha (IFN).

Stammzellpersistenz


Klinik


Die meisten CML-Patienten, die in chronischer Phase mit TKI therapiert werden, erreichen innerhalb weniger Wochen eine komplette hämatologische Remission (5). Obgleich TKI klinisch so effektiv sind (6), ist es beeindruckend, dass selbsterneuerungsfähige CML-Stammzellen auch eine jahrelange TKI-Exposition überleben (7-9). CML-Stammzellpersistenz ist klinisch aber inapparent und wird erst nach TKI-Pausierung evident: Cortes et al. berichteten als eine der ersten Gruppen von 3 Patienten, die nach Pausieren von Imatinib trotz vorausgegangener BCR-ABL-Negativität ein rasches hämatologisches Rezidiv erlitten (10). Diese Beobachtung verfestigte die bestehende Auffassung, dass TKI unabhängig von der messbaren BCR-ABL-Last im Blut CML-Stammzellen nicht eliminieren können und daher zeitlebens eingenommen werden müssen.

Später gemachte klinische Beobachtungen relativierten diesen Befund. Die französische Gruppe um Rousselot und Mahon konnte zeigen, dass Patienten, die einen 4 bis 4,5 Log-Stufen-Abfall der BCR-ABL-mRNA-Last (sog. MR4, oder MR4,5) nach langjähriger TKI-Therapie erreichen, eine etwa 40-50%ige Chance haben, nach Beendigung der TKI-Therapie langfristig rezidivfrei zu bleiben (11, 12-14). Diese Fraktion macht unter den derzeitigen TKI-Therapiestandards ca. 15% aller CML-Patienten aus.

Wie ist diese klinische Besonderheit im Kontext der geschilderten TKI-Insensitivität von CML-Stammzellen zu erklären? Möglicherweise stammen BCR-ABL-Transkripte während der Persistenz von BCR-ABL-positiven, aber prämalignen Stammzellen ab, die selber kein Rezidiv auslösen können (15). Dies würde allerdings implizieren, dass eine langjährige TKI-Therapie bei einem Teil der CML-Patienten Stammzellen doch eradiziert. Alternativ könnte die Expansion BCR-ABL-positiver maligner CML-Stammzellen nach Stoppen des TKI durch eine immunologische Kontrolle restringiert werden (Abb. 1).
 

Abb. 1: BCR-ABL-Affektion des CD34+/CD38- Stammzellkompartiments. Dargestellt ist die Größe des CML-Stammzellpools (rot) in Relation zum BCR-ABL-negativen Stammzellkompartiment bei CML-Diagnose, im Verlauf unter TKI-Therapie und nach Absetzen des TKI. Die Eigenschaften der CML-Stammzellen in Remission und nach Absetzen des TKI sind genannt.
Abb. 1: BCR-ABL-Affektion des CD34+/CD38- Stammzellkompartiments. Dargestellt ist die Größe des CML-Stammzellpools (rot) in Relation zum BCR-ABL-negativen Stammzellkompartiment bei CML-Diagnose, im Verlauf unter TKI-Therapie und nach Absetzen des TKI. Die Eigenschaften der CML-Stammzellen in Remission und nach Absetzen des TKI sind genannt.


Diagnostik

Der Nachweis BCR-ABL-positiver Resterkrankung (Persistenz) wird im Rahmen der ELN-Guidelines durch eine standardisierte BCR-ABL-spezifische PCR-Diagnostik in mindestens halbjährlichem Abstand durchgeführt (5). Allerdings zeigten die bereits erwähnten TKI-Absetzstudien, dass die Tiefe der erreichten molekularen Remission (MR4, MR4,5, MR5) zum Zeitpunkt des Pausierens des TKI keine prognostische Aussagekraft bezüglich der Vorhersage des Erfolgs eines Absetzversuchs hat.


Charakteristik persistierender CML-Stammzellen

In-vitro-Kurzzeitbehandlungen von CD34+ CML-Progenitorzellen suggerierten eine inhärente Therapieresistenz des CML-Stamm- und Progenitorzellkompartiments (2-4). Andererseits nimmt in vivo die Zahl BCR-ABL-positiver Zellen im CD34+/CD38- Stamm- und CD34+/CD38+ Progenitorzellkompartiment unter TKI-Therapie bereits im Verlauf weniger Wochen signifikant ab (16, 17). Daher muss davon ausgegangen werden, dass eine klinisch relevante TKI-Resistenz vor allem die bedeutsame Fraktion frühester CML-Stammzellen betrifft (Abb. 1). Diese Population zeigt unter kontinuierlich fortgesetzter TKI-Gabe kein expansives Wachstum und keine Tendenz einer Krankheitsprogression. TKI wirken insofern potent tumorsuppressiv (18). Eine TKI-bedingte Selektion von CML-Klonen niedriger BCR-ABL-Expression und damit geringer onkogener Abhängigkeit könnte hierfür mit verantwortlich sein (16, 19).

Bezüglich der Charakteristika persistierender CML-Stammzellen lässt sich zusammenfassend konstatieren (Abb. 1):
- sie sind rar und proliferieren nicht unter TKI-Therapie
- sie sind unter TKI-Therapie genetisch stabil
- sie sind BCR-ABL-positiv
- sie besitzen Selbsterneuerungspotenzial
- sie zeigen eine niedrige oder keine relevante BCR-ABL-Kinaseaktivität (20, 21)
- sie exprimieren wenig BCR-ABL (16, 22).


Mechanismen von CML-Stammzellpersistenz

Das mechanistische Verständnis von CML-Stammzellpersistenz ist entscheidend für die Entwicklung rationaler Eradikationstherapiekonzepte. Im Falle BCR-ABL-abhängiger Stammzellpersistenz ist eine residuale BCR-ABL-Kinaseaktivität essenziell für das Überleben verbliebener CML-Stammzellen. In dieser Situation wären Therapieansätze effektiv, die eine noch potentere BCR-ABL-Inhibition ermöglichen. Dies kann mit suffizienteren BCR-ABL-Inhibitoren wie Ponatinib erfolgen oder alternativ durch eine duale Kinasehemmung bestehend aus einem konventionellen TKI, der die ATP-Bindungsstelle der ABL-Kinase blockiert und z.B. ABL001, einem neuartigen ABL-Kinase-Inhibitor, der die fehlende autoregulatorische Hemmung von ABL durch den in BCR-ABL deletierten N-Terminus nachstellt, erreicht werden. Basiert Persistenz hingegen auf BCR-ABL-unabhängigen Faktoren, wäre eine residuale BCR-ABL-Kinaseaktivität unter laufender TKI-Therapie irrelevant für das Stammzellüberleben. Eradikationskonzepte müssten dann darauf abzielen, die BCR-ABL-unabhängigen anti-apoptotischen Signalwege auszuschalten.


Überwindung BCR-ABL-unabhängiger Stammzellpersistenz

Es werden derzeit hauptsächlich BCR-ABL-unabhängige Mechanismen als Ursache für CML-Stammzellpersistenz angenommen (Übersicht verschiedener Kandidaten in Abb. 2). Einschränkend sollte erwähnt werden, dass die Evidenz für BCR-ABL-unabhängige Stammzellresistenz wie z.B. durch Wnt-, Smo- oder JAK-2-Signaltransduktion in erster Linie auf in-vitro-Daten (3, 20, 21) oder CML-Mausmodellen beruht. Letztere sind sehr artifiziell, weil hier BCR-ABL-Überexpression zeitgleich in tausenden Stammzellen ein aggressives myeloproliferatives Syndrom induziert und eine Persistenzsituation wie sie im CML-Patienten existiert, nicht nachgestellt werden kann. Es bleibt insofern abzuwarten, inwiefern die bisher aus diesen Modellen abgeleiteten, therapeutisch angehbaren „Zielmoleküle“ für das Überkommen von Stammzellpersistenz klinisch relevant werden.

Stammzellpersistenz ist am Ende immer das Ergebnis eines TKI-induzierten, jahrelangen Selektionsdrucks auf eine polyklonale CML-Leukämogenese, die sich in stetiger Interaktion mit dem Knochenmarkmikromilieu befindet und durch genetische oder nicht-genetische TKI-Resistenzphänomene angepasst hat (23). Auch die Rolle des Immunsystems auf persistierende CML-Stammzellen kann in aggressiven CML-Mausmodellen nicht untersucht werden. Es besteht daher eine essenzielle Notwendigkeit der Erforschung von Stammzellpersistenz in einem engen translationalen Kontext.

Zahlreiche klinische Studien testen derzeit, ob die Inhibition identifizierter Kandidatengene klinisch möglich und im Überkommen von Stammzellpersistenz effektiv ist (Abb. 2 und Tab. 1).

Abb. 2: Signalmoleküle und -wege, die eine BCR-ABL-unabhängige Persistenz von CML-Stammzellen in Gegenwart von TKI induzieren.
Abb. 2: Signalmoleküle und -wege, die eine BCR-ABL-unabhängige Persistenz von CML-Stammzellen in Gegenwart von TKI induzieren.
Tab. 1: Inhibitoren putativer Zielstrukturen und Signalwege, die BCR-ABL-unabhängige Resistenz in CML-Stammzellen vermitteln. Die Substanzen befinden sich derzeit in Studien in klinischer Testung (www.clinicaltrials.gov) (nach (39)).
Tab. 1: Inhibitoren putativer Zielstrukturen und Signalwege, die BCR-ABL-unabhängige Resistenz in CML-Stammzellen vermitteln. Die Substanzen befinden sich derzeit in Studien in klinischer Testung (www.clinicaltrials.gov) (nach (39)).


 

Interferon alpha (IFN) und CML-Stammzellen


Interferon in der CML

Behandlungsmodalitäten, die eine dauerhafte Beendigung der TKI-Therapie bei CML-Patienten ermöglichen, sind derzeit nicht bekannt.

IFN ist ein altes CML-Therapeutikum, das im Vergleich zu Imatinib wenig wirksam ist (24, 25) und z.B. keine tiefen molekularen Remissionen induzieren kann (26-28). Dennoch können IFN-therapierte Patienten auch ohne das Erreichen einer MR4 oder MR4,5 die IFN-Therapie beenden, ohne zu rezidivieren (26, 29, 30). Demgegenüber haben TKI-therapierte Patienten ohne das Erreichen einer länger anhaltenden MR4 oder MR4,5 keine realistische Chance, einen TKI rückfallfrei abzusetzen.

Dies weist auf unterschiedliche Mechanismen von TKI- und IFN-induzierten Remissionen hin: TKI hemmen BCR-ABL und lösen Apoptose aus, IFN vermittelt seine therapeutischen Effekte am ehesten durch Induktion von Leukämie-spezifischer Immunität (31-34). Ein mechanistischer Synergismus beider Substanzen könnte das viel effektivere Zustandekommen tiefer molekularer Remissionen verglichen zur TKI-Monotherapie erklären (35, 36). Dies trifft auch für die Kombination von IFN mit dem Zweitlinien-TKI Nilotinib zu (37).

Eine spezifische Besonderheit der IFN/TKI-Kombinationstherapie ist, dass IFN im Kontext einer TKI-Therapie eine Eradikation von CML-Stammzellen und das dauerhafte Absetzen jeglicher Therapie unabhängig vom Erreichen einer MR4 oder MR4,5 zu fördern scheint (31, 38).


Interferon-basierte Konzepte zur therapiefreien Heilung der CML

Aktuell untersucht die CML-V-Studie (TIGER) der deutschen CML-Studiengruppe (Studienleiter: Prof. Dr. A. Hochhaus, Universitätsklinikum Jena) in einem randomisierten Vergleich, ob die temporäre Behandlung mit pegyliertem IFN zusätzlich zur Nilotinib-Therapie dazu führen kann, dass mehr CML-Patienten schneller und dauerhaft therapiefrei werden.

In einer weiteren, derzeit in Planung befindlichen Studie (ENDURE) plant die deutsche CML-Studiengruppe den Einsatz eines besser verträglichen Langzeit-IFN, Ropeg-IFN (AOP2014), in der Erhaltungstherapie nach Absetzen eines TKI in tiefer molekularer Remission (MR4 oder besser). Im randomisierten Vergleich soll hier getestet werden, ob eine temporäre IFN-Erhaltungstherapie nach Absetzen eines TKI zur Therapiefreiheit führt (Abb. 3).


Zusammenfassung

Durch eine dauerhafte Einnahme von Imatinib und neueren TKI normalisierte sich in den vergangenen 15 Jahren die Lebenserwartung von CML-Patienten. Das ambitionierte Ziel besteht nun darin, über die Entwicklung von TKI-basierten Kombinationstherapien eine Heilung der Erkrankung bei möglichst vielen CML-Patienten zu erreichen.
Eine alte Substanz, Interferon, könnte in diesem Kontext wieder nützlich werden. Solide Daten zeigen bereits, dass eine Kombinationstherapie aus IFN und TKI klinisch durchführbar und molekular hoch effektiv ist. Erste Evidenz zeigt zudem, dass die TKI/IFN-Kombination CML-Stammzellen eliminiert. Laufende und geplante Studien der deutschen CML-Studiengruppe gehen daher der Frage nach, ob IFN im Kontext einer TKI-Therapie CML-Stammzellen eradizieren und so zur Heilung der CML beitragen kann.

Abb. 3: Randomisiertes Studienkonzept ENDURE zur Testung einer Erhaltungstherapie mit Ropeg-IFN (AOP2013) zur Erhaltung von Therapiefreiheit nach Absetzen eines TKI in molekularer Remission.
Abb. 3: Randomisiertes Studienkonzept ENDURE zur Testung einer Erhaltungstherapie mit Ropeg-IFN (AOP2013) zur Erhaltung von Therapiefreiheit nach Absetzen eines TKI in molekularer Remission.

 

 

 

Andreas Buchert

Prof. Dr. med. Andreas Burchert

Universitätsklinikum Marburg
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
Philipps Universität Marburg

Baldingerstr.
35043 Marburg

Tel.: 06421/5865611
E-Mail: burchert@staff.uni-marburg.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



A. Burchert, Universitätsklinikum Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie

Chronic myeloid leukemia (CML) is caused by a constitutively active BCR-ABL Kinase expressed in a hematopoietic stem cell. CML cells display a strong addiction to BCR-ABL-mediated signaling flux. BCR-ABL signaling dependence is the basis of responsiveness to ABL-specific kinase inhibitors (TKI). Mechanistically, TKI potently shut off the BCR-ABL kinase activity, thereby inducing proliferation arrest and apoptosis. However, the most primitive CML stem cells are obviously TKI insensitive. As a consequence standard CML therapy is indefinite TKI treatment. In this article we discuss presumed mechanisms of CML stem cell persistence and how to overcome them. A focus in this regard will be on the role of the old CML drug IFN alpha.



Keywords: chronic myeloid leukemia, CML, BCR-ABL Kinase, hematopoietic stem cell

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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