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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Juli 2014

Tuberöse Sklerose (TSC) - Behandlung mit Everolimus

Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene Multisystemerkrankung mit einer Inzidenz von 1:6.000 Geburten. Ausgelöst wird die TSC durch eine erblich bedingte oder spontan auftretende Mutation in einem der beiden Tumorsuppressor-Gene TSC1 (Hamartin) oder TSC2 (Tuberin). TSC1 und TSC2 bilden einen dimeren Komplex, der den mTOR-Signalweg blockiert. Eine Mutation in einem dieser Gene führt zur übermäßigen Aktivierung dieses Signalweges und hat Zell-entartungen und zumeist benigne Tumoren, sog. Hamartome, in fast allen Organen zur Folge wie beispielsweise dem Gehirn, der Lunge, der Niere und der Haut. Je nach Patientenalter variiert die Ausprägung der unterschiedlichen Symptome in den Organen und kann je nach Art und Schwere der Ausprägung  zum Tode führen.

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Mit Everolimus (Votubia®) steht das bisher einzige Medikament zur Verfügung, das als mTOR-Inhibitor gezielt gegen die Ursachen der Erkrankung wirkt. Everolimus ist zugelassen für Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC sowie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC. Grundlage der Zulassung für SEGA waren die Ergebnisse der Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie EXIST-1 (1). In dieser wurden 117 Patienten weltweit im Verhältnis 2:1 zwischen Verum- und Placebo-Arm randomisiert, darunter auch Kinder unter 3 Jahren. Ein Crossover bei Progress war erlaubt. Als Initialdosis wurden im Verum-Arm 4,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag verwendet. Die Reduktion des gesamten SEGA-Volumens um mind. 50% im Vergleich zum Ausgangswert wurde als primärer Endpunkt definiert. Diesen erreichten 35% unter Everolimus und kein Patient im Placebo-Arm (p<0,0001) (Abb. 1). Zu einem Progress kam es bei keinem Patienten unter Everolimus, während dies im Placebo-Arm bei 15% der Fall war. Das Nebenwirkungsprofil im Verum-Arm zeigte keine Auffälligkeiten und Everolimus wurde im Allgemeinen gut vertragen. Während der Therapie kam es zu keinem Abbruch der Behandlung mit Everolimus aufgrund von Nebenwirkungen. Die gute Verträglichkeit wird aus dem direkten Vergleich der Nebenwirkungen beider Arme ersichtlich, in denen die Grad 3/4 Nebenwirkungen nur leicht erhöht vorlagen (Verum-Arm: 63% Grad 1/2, 33% Grad 3/4; Placebo-Arm: 67% Grad 1/2, 23% Grad 3/4) (1).

 

Abb. 1: Primärer Endpunkt der EXIST-1-Studie.
 

Die Langzeitdaten haben gezeigt, dass Everolimus schnell wirkt und die Wirksamkeit bis zum jetzigen Zeitpunkt über 4 Jahre lang anhält. Zudem nehmen Nebenwirkungen mit der Zeit tendenziell ab, so Dr. Adelheid Wiemer-Kruel, Kehl-Kork. Nach 48 Monaten konnte bei 90% (n=9) der Everolimus-behandelten Patienten eine Reduktion um ≥ 30% nachgewiesen werden, darunter bei 50% der Patienten gar ein Rückgang um ≥50% (n=5) (2).

Die Zulassung von Everolimus für das TSC-assoziierte Angiomyolipom erfolgte aufgrund der positiven Datenlage der EXIST-2-Studie (3).

Versorgungssituation der TSC im Erwachsenenalter

Bei der TSC handelt es sich um eine lebenslange Erkrankung, die besser behandelbar ist, je früher sie entdeckt und therapiert wird. Während bei einer frühen Diagnose im Kindesalter der Pädiater als Ansprechpartner für die Eltern und somit für die Generalversorung des betroffenen Kindes zuständig ist, ist die Versorgungssituation im Erwachsenenalter häufig unbefriedigend, bekräftigten Dr. Wiemer-Kruel und Dr. Stefan Stodieck, Hamburg, übereinstimmend. Die Diagnose einer TSC-Erkrankung wird aufgrund der nicht vorhersagbaren Ausprägungsstärke der Symptome erschwert. Zudem treten manche Symptome in Abhängigkeit vom Patientenalter auf. Dies führt dazu, dass z.B. der Neurologe eine vorhandene Epilepsie und der Nephrologe eine Nieren-Manifestation behandelt, beide Spezialisten aber kein umfassendes Konzept für TSC besitzen. Daher plädiert Stodieck für die Bildung von spezialisierten TSC-Zentren mit Pädiatern, Neurologen und weiteren Spezialisten, um eine durchgehend optimale und begleitende Betreuung der Patienten vom Zeitpunkt der Diagnose an zu ermöglichen.

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Meet the Experts: "Tuberöse Sklerose (TSC) - Diagnostik und Therapie im Kindes- und Erwachsenenalter", Bonn, 16.05.2014; Veranstalter Novartis Oncology

Literaturhinweise:

(1) Franz DN et al. Lancet 2013; 381:125-132.
(2) Krueger DA et al. International TSC Conference 2012; Oral presentation.
(3) Biddler J et al. Lancet 2013; 381:817-824.

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