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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. August 2017

Schmerzmedizinisch sinnvoll

Osteoprotektion mit Denosumab beim ossär metastasierten Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom repräsentiert die nach wie vor häufigste Krebserkrankung des Mannes und neigt im fortgeschrittenen Stadium häufig zur Knochenmetastasierung: Im Rahmen des Schmerz- und Palliativtages 2017 in Frankfurt wies Dr. Johannes Horlemann, Kevelaer, auf Versorgungsdefizite beim ossär metastasierten Schmerzpatienten hin. Antiresorptive Therapeutika wie der RANKL-Inhibitor Denosumab (XGEVA®), der zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen („skeletal related events“, SRE) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen eingesetzt wird (1), leisten auch aus schmerzmedizinischer Sicht einen wichtigen Beitrag: In Studien führte Denosumab zu einer konsis-tenten und deutlichen Verzögerung der Schmerzprogression im Vergleich zum Bisphosphonat Zoledronsäure (2, 3).
Nach Leber und Lunge bilden Knochenmetastasen den dritthäufigsten Metastasierungsort solider Tumore (4). Beim metastasierten Prostatakarzinom weisen mehr als 80% der Patienten Knochenmetastasen auf. Die mediane Überlebenszeit bei bekannter ossärer Metastasierung liegt bei etwa 3 Jahren (5). Zu den SRE zählen pathologische Frakturen, spinale Kompressionssyndrome, Knochenschmerzen/Analgetika-Verbrauch und Hyperkalzämie. Während die Notwendigkeit einer Radiotherapie als Surrogatparameter für Knochenschmerzen dienen kann, spricht die Notwendigkeit operativer Maßnahmen für drohende Frakturen (4).

Bis zu 25% der Patienten mit einem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen berichten über „starke Schmerzen“, gefolgt von weiteren 20,3% mit „moderaten“ Schmerzen sowie 33,8% mit „leichten“ Schmerzen* (3). Nach Ansicht von Horlemann ist das Schmerzmanagement bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom aktuell häufig noch unzureichend, da die sich durch Knochenmetastasen verkomplizierende Situation therapeutisch nicht ausreichend gewürdigt würde: Ossär metastasierte Patienten würden typischerweise nicht nur unter täglich mehrmals auftretenden Schmerzattacken leiden, sondern auch unter Fatigue infolge von Schlafentzug. Horlemann zufolge ist der gestörte Schlaf Bestandteil eines Teufelskreises, wonach die verkürzte Nachtruhe die Schmerzschwelle senkt und tagsüber das Risiko für Fatigue und Depression erhöht, während die zentrale und periphere Schmerzunterdrückung mit zunehmender Schlafstörung weiter abnimmt. In ihrem Lebensalltag fühlten sich die Patienten insbesondere durch Langzeitschmerzen, Schwierigkeiten bei Alltagstätigkeiten oder die Sorge, von Mitmenschen abhängig zu werden, in ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität beeinträchtigt, berichtete Horlemann (6). Daher müsse der Erhalt der Patientenautonomie im Vordergrund einer modernen prospektiven Palliation stehen: Beispielsweise sollten erwartbare Symptome wie Tumorprogress und Durchbruchschmerzen mit dem Patienten möglichst schon besprochen werden, bevor Notfallsituationen eintreten. Eine wichtige Orientierungshilfe für die tägliche Praxis bietet die DGS (Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V.)-Praxisleitlinie „Tumorschmerz“ (7): Sie stellt die Patientenautonomie bewusst in den Vordergrund und orientiert die Tumorschmerztherapie an der Praxis- und Lebenswirklichkeit der Patienten und Behandler. Eine aktualisierte Version der DGS-Praxisleitlinie soll Horlemann zufolge voraussichtlich im Sommer 2017 zur Verfügung stehen.


Vor Schmerzprogression schützen

Die Komplexität des Schmerzsyndroms bei Knochenmetastasen erfordert auch in pharmakologischer Hinsicht eine mehrschichtige Behandlung (4). Dabei hat die Osteoprotektion mit Denosumab einen hohen Stellenwert. Laut Horlemann gewinnen osteoprotektive Therapiemaßnahmen auch aus schmerztherapeutischer Sicht zunehmend an Bedeutung, da diese Betroffene nicht nur vor SRE, sondern auch vor einer Schmerzprogression schützen könnten.

Wie Prof. Dr. Ingo J. Diel, Mannheim, erklärte, ist eine massiv gesteigerte Osteoklastentätigkeit typisch bei Knochenmetastasen: Dabei schafften Osteoklasten unter ihren Kontaktstellen ein saures Milieu, das erheblich zur Schmerzentstehung bei ossär metastasierten Patienten beitrage. Denosumab reduziere die Funktion sowie die Aktivität von Osteoklasten und trage damit auch zur Schmerzminderung bei (1, 4). In der neuen S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ wird Denosumab auch als präventive Maßnahme von Komplikationen bei ossären Manifestationen aufgeführt (evidenzbasierte Empfehlung 10.19) (4). Ziel sei es, die symptomfreie Zeit beim knochenmetastasierten Patienten so lange wie möglich durch eine konsequente Osteoprotektion zu erhalten, kommentierte Diel.
 
Abb. 1: Prostatakarzinom – Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (SRE) während der Studie (nach (8)).
Abb. 1: Prostatakarzinom – Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (SRE) während der Studie (nach (8)).



Denosumab verlängert das SRE-Intervall

Klinisch reduziert Denosumab bei Patienten mit knochenmetastasierten soliden Tumoren das Risiko, ein bzw. multiple SRE (erstes und folgende) zu entwickeln. Dabei war das Auftreten erster SRE beim fortgeschrittenen kastrationsresistenten Prostatakarzinom unter Denosumab gegenüber Zoledronat um 18% verzögert (HR (Hazard Ratio)=0,82; p=0,008 für Überlegenheit) (Abb. 1) (8). Die Zeit bis zu einem folgenden SRE zeigte sich ebenfalls signifikant um 18% verlängert (HR=0,82; p=0,008). Patienten unter Denosumab berichteten zudem seltener über eine Schmerzprogression (Progression zu moderaten oder starken Schmerzen bei Patienten, die bei Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen hatten) (Abb. 2) (9). In einer Post-hoc-Analyse war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (< 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patienten ohne oder mit moderaten Schmerzen bei Studienbeginn mit Denosumab vs. Zoledronat verzögert (198 vs. 143 Tage; p=0,0002) (3). Nach Einschätzung von Diel trägt die Wirkung von Denosumab ferner dazu bei, einen Teil der Schmerzmedikation einzusparen.
 
Abb. 2: Ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab berichtete über Schmerzprogression (nach (9)).
Abb. 2: Ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab berichtete über Schmerzprogression (nach (9)).



Prävention von Kieferosteonekrosen

In Hinblick auf mögliche Therapie-assoziierte Nebenwirkungen mit Denosumab sollten onkologische Patienten Diel zufolge insbesondere über das Risiko von Hypokalzämien sowie Kieferosteonekrosen (osteonecrosis of the jaw, ONJ) aufgeklärt werden. Die Vermeidung von Kieferosteonekrosen hängt von der optimalen Umsetzung präventiver Maßnahmen ab: Auch wenn der pathophysiologische Zusammenhang noch nicht geklärt ist, weisen Tumorpatienten insbesondere unter i.v. verabreichten Bisphosphonaten, Denosumab s.c. und Begleittherapien wie Chemotherapie, Radiatio im Kopf-Hals-Bereich, Angiogenese-Inhibitoren oder Steroiden ein erhöhtes Risiko für die ernstzunehmende, jedoch seltene Komplikation (1-2%) auf. Zu den Patienten-spezifischen Risikofaktoren gehören auch die onkologische Erkrankung selbst, Diabetes mellitus, hohes Alter oder Alkohol- und Nikotinkonsum (10). Da invasive Zahnbehandlungen wie Zahnextraktionen, parodontale Erkrankungen, schlechtsitzende Zahnprothesen oder mangelhafte Mundhygiene als lokale Risikofaktoren zu berücksichtigen sind, hob Diel die Vorstellung des onkologischen Patienten beim Zahnarzt bzw. Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen vor Behandlungsbeginn als effektivste und einfachste, präventive Maßnahme zur Minimierung des Risikos hervor.


* gepoolte Baseline-Daten von Patienten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien mit Denosumab zur Prävention von SRE

Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH
Dr. Yuri Sankawa
Literatur:
(1) Fachinformation XGEVA®, Stand Dezember 2016.
(2) Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 (Abstract 1249P).
(3) Cleeland CS et al. Ann Oncol 2010;21 (Supp 8):viii379 (Abstract 1248P).
(4) S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen. Langversion 1.0 – November 2016; AWMF-Registernummer: 032/054OL, online unter http://leitlinienprogramm-onkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/LL_Supportiv_Langversion_1.0.pdf
(5) Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Langversion 4.0 – Dezember 2016 AWMF-Register-Nummer 043/022OL, online unter http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-022OL.html
(6) Harris K et al. Eur J Cancer 2009; 45:2510-8.
(7) DGS-Leitlinie „Tumorschmerz”. http://www.DGS-PraxisLeitlinien.de
(8) Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813-22.
(9) Brown JE et al. EAU 2011; Abstract 1091.
(10) Barasch A et al. J Dent Res 2011;90:439-44.
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