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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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29. Mai 2015

Neue Substanzen und neue Konzepte in der neoadjuvanten Therapie des Mammakarzinoms

Neoadjuvante Therapiekonzepte stellen nach heutigen Erkenntnissen eine mindestens gleichwertige Therapiealternative zur konventionellen adjuvanten Therapie bei Frauen mit frühem Mammakarzinom dar. Bei bestimmten Subtypen ist die neoadjuvante Therapie sogar überlegen. In welcher Situation dies für welche Patientinnen relevant ist und wie die neoadjuvante Therapie durch neue Substanzen oder neue Strategien weiter optimiert werden kann, war Thema eines Symposiums bei der 14. St. Gallen International Breast Cancer Conference.

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Die AGO empfiehlt, bei Indikation zur Chemotherapie grundsätzlich ein neoadjuvantes Vorgehen zu erwägen (1). Die Meta-Analyse des CTNeoBC Konsortiums hat gezeigt, dass die Tumoreradikation aus Brust und Lymphknoten (ypT0ypN0 oder ypT0/isypN0) zu einem verlängerten ereignisfreien Überleben und Gesamtüberleben führt und zwar unabhängig davon, ob nach der neoadjuvanten Therapie noch residualer in-situ-Tumor in der Brust zu finden war (2). Außerdem ist heute bekannt, dass das Erreichen einer pCR vor allem bei Patientinnen mit triple-negativen und HER2-positiven Tumoren den Therapieerfolg beeinflusst. Die pCR ist also v.a. für diese Patientinnen ein geeigneter Surrogatendpunkt. „Eine Meta-Analyse von 29 prospektiven randomisierten Studien, die neoadjuvante Therapieregime verglichen hatten, hat außerdem Hinweise darauf geliefert, dass die pCR bei dosisdichten und dosisintensivierten Chemotherapieregimen als Surrogatmarker für das klinische Ergebnis dienen kann“, erklärte Prof. Sibylle Loibl, Offenbach (3). Noch zu klären ist, welche systemische Therapie die optimale Basis für neoadjuvante Konzepte darstellt, und es stellen sich Fragen nach dem besten Schema, der optimalen Dauer, der Hinzunahme weiterer zielgerichteter Substanzen wie PARP-Inhibitoren und der Verbesserung des Managements von Patientinnen mit triple-negativen Tumoren (TNBC) und Patientinnen mit BRCA-Mutation.

 

Triple-negatives Mammakarzinom


Neoadjuvante Chemotherapie mit Platin verbessert pCR-Raten

Wie kann die neoadjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren weiter verbessert werden? Hiermit setzte sich Prof. Hope Rugo, San Francisco, USA, auseinander. Sie verwies darauf, dass in der Meta-Analyse von Cortazar neben den Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren die Patientinnen mit TNBC die höchsten pCR-Raten erzielt hatten (2). Derzeit untersucht man, wie deren Therapieerfolg weiter zu verbessern ist. Verschiedene Studienergebnisse weisen darauf hin, dass Tumoren mit BRCA1-Mutation auf die neoadjuvante Therapie mit Platinverbindungen besonders gut ansprechen, erläuterte Rugo. Die CALGB-40603-Studie hat bereits gezeigt, dass die Hinzunahme von Carboplatin alle 3 Wochen zu wöchentlich über 12 Wochen verabreichtem Paclitaxel die pCR-Rate bei Frauen mit TNBC von 41% auf 54% signifikant (p=0,0029) verbesserte (4). Auch die GeparSixto-Studie, bei der Carboplatin zu Paclitaxel und nicht pegyliertem liposomalen Doxorubicin (NPLD) hinzugegegeben wurde, zeigte eine signifikante (p=0,005) Verbesserung der pCR-Rate von 37% auf 53% (5). Weitere Studien hätten ähnliche Verbesserungen gezeigt, allerdings waren in fast allen Studien durch die Addition des Platinderivats verstärkt hämatologische Toxizitäten aufgetreten, berichtete Rugo. Seit der GeparTrio-Studie habe sich die pCR-Rate bei Patientinnen mit TNBC stufenweise von 39% bei mit dem TAC-Schema (Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid) behandelten Patientinnen [6] auf 53,2% unter Paclitaxel, NPLD, Carboplatin und Bevacizumab (5) erhöht.

Ob eine Platinkomponente Standard bei der neoadjuvanten Chemotherapie für Frauen mit TNBC sein sollte, ist aufgrund der erhöhten Toxizität und der fehlenden Langzeitergebnisse noch unklar. „Derzeit sollte der Einsatz von Platin für Patientinnen mit schlechtem Ansprechen vorbehalten sein und in klinischen Studien geprüft werden”, resümierte Rugo. Außerdem sind für dieses Patientinnenkollektiv PARP-Inhibitoren wie Rucaparib, Olaparib und Veliparib in der klinischen Prüfung, so z.B. in der neoadjuvanten Phase-III-Studie BrighTNess, die Veliparib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel überprüft.

 

Optimale Chemotherapie-Basis: dosisdicht und -intensiviert

Fragen zur Wahl optimaler Substanzen und Regimes erläuterte Prof. Michael Untch, Berlin. Bei Patientinnen mit mindesten 4 befallenen Lymphknoten empfehlen die Leitlinien der AGO ein dosisdichtes und dosiseskaliertes (-intensiviertes) Regime bestehend aus Epirubicin (E), Paclitaxel (P) und Cyclophosphamid (C) alle 2 Wochen (1). „Wir wissen, dass eine dosisdichte und dosisintensivierte neoadjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit nicht-inflammatorischen Hochrisiko-Tumoren das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben signifikant verbessert. Zur Durchführung ist der Einsatz von G-CSF zur Vermeidung von Neutropenien und vor allem febrilen Neutropenien unbedingt notwendig“, erinnerte Untch.

 

GeparSepto-Studie


Wöchentliches nab-Paclitaxel wirksamer als konventionelles Paclitaxel

Die Ergebnisse der SWOG-Studie E1199 bestätigten nach 10-jährigem Follow-up die bereits gezeigten Vorteile von wöchentlich verabreichtem Paclitaxel, wobei Patientinnen mit TNBC am deutlichsten profitierten. Die laufende GeparSepto-Studie prüft nun eine mögliche Verbesserung der neoadjuvanten Chemotherapie durch den Austausch der Taxan-Komponente: 1.200 Patientinnen erhalten wöchentlich entweder konventionelles Paclitaxel oder nab-Paclitaxel für 12 Wochen jeweils gefolgt von 4x Epirubicin und Cyclophosphamid alle 3 Wochen. HER2-positive Patientinnen erhalten zusätzlich Trastuzumab plus Pertuzumab. Die ersten Zwischenergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate (pCR definiert als ypT0ypN0) von 29% auf 38% durch nab-Paclitaxel (p<0,001) (7). Auch in allen untersuchten Subgruppen erzielten mehr mit nab-Paclitaxel behandelte Patientinnen eine pCR. Patientinnen mit TNBC profitierten besonders stark (p<0,001). Auch bei Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren war der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen hochsignifikant (p<0,001). Initial wurden 150 mg/m2 gegeben. Weil darunter signifikant häufiger periphere sensorische Neuropathien im nab-Paclitaxel-Arm auftraten, wurde eine Dosisreduktion auf 125 mg/m2 vorgenommen; die Therapie war anschließend durchführbar und die Nebenwirkungsrate vergleichbar mit konventionellem Paclitaxel, berichtete Studienleiter Untch.

 

Weitere laufende Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie


In der GeparSepto-Studie haben sich 125 mg/m2 nab-Paclitaxel als wirksamer als konventionelles Lösungsmittel-haltiges Paclitaxel erwiesen. Daher wird auch in der Phase-III-Studie ETNA die wöchentliche Gabe von 125 mg/m2 nab-Paclitaxel mit der wöchentlichen Gabe von konventionellem Paclitaxel über 3 Wochen (Tag 1, 8 und 15) alle 4 Wochen gefolgt von AC (Doxorubicin, Cyclophosphamid), EC (Eprirubicin, Cyclophosphamid) oder FEC (5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) bei 632 Frauen mit HER2-negativem Hochrisiko-Mammakarzinom untersucht. Die neue GeparOcto-Studie vergleicht bei 960 Patientinnen mit TNBC, HER2-positiven oder Hochrisiko-HR+/HER2-negativen Tumoren 2 dosisdichte, dosisintensivierte Therapieansätze: ETC (Epirubicin alle 2 Wochen für 3 Zyklen gefolgt von Paclitaxel alle 2 Wochen für 3 Zyklen gefolgt von Cyclophosphamid alle 2 Wochen für 3 Zyklen) und PM (Cb) (Paclitaxel 18x wöchentlich gleichzeitig mit NPLD 18x wöchentlich gleichzeitig mit Carboplatin 18x wöchentlich; nur für Patientinnen mit TNBC). Die Studie wird in Kürze beim ASCO 2015 vorgestellt werden.

Beiträge deutscher Studiengruppen zum Mammakarzinom:
ASCO 29.5.-2.6.2015, Chicago

 

Das Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) gilt als der weltweit wichtigste jährliche Krebskongress. Dieses Jahr werden 9 deutsche Beiträge in den Sessions „Tumor Biology“, „Breast Cancer - HER2/ER“ sowie „Breast Cancer - Triple-Negative/Cytotoxics/Local“ am 31.5. und 1.6.2015 in Chicago präsentiert.


Das vollständige Programm finden Sie unter http://am.asco.org/program

Übersicht der Präsentationen der deutschen Studiengruppen

 

Dr. rer. nat. Petra Ortner (po)
Prime Oncology Symposium „Exploring new agents and schedules for neoadjuvant therapy of breast cancer“, 19.03.2015, im Rahmen der 14. St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien
Literatur:

(1) http://www.ago-online.de
(2) Cortazar P et al. Lancet 2014;384(9938):164-172.
(3) Berruti A et al. J Clin Oncol 2014; 32:3883-91.
(4) Sikov WM et al. J Clin Oncol 2015; 33:13-21.
(5) von Minckwitz G et al. Lancet Oncol 2014; 15:747-56.
(6) Huober J et al. Breast Cancer Res Treat 2010;124:133-40.
(7) Untch M et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2014; Abstract #S2-07.

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