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17. Juni 2021
Phase-III-Studie+REACH2+bei+steroidrefrakt%C3%A4rer+akuter+GvHD%3A+Hohes+Ansprechen+auf+Ruxolitinib+auch+nach+Crossover
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Phase-III-Studie REACH2 bei steroidrefraktärer akuter GvHD: Hohes Ansprechen auf Ruxolitinib auch nach Crossover

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib hat sich in den Phase-III-Studien REACH2 und REACH3 als effektive Behandlungsoption bei Patienten mit steroidrefraktärer akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD) (1) und steroidrefraktärer oder steroidabhängiger chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (2) gegenüber der jeweiligen besten verfügbaren Therapie (BAT) erwiesen. Nun zeigt eine aktuelle Analyse der REACH2-Studie, dass Patienten des Vergleichsarms, die nach mangelndem Ansprechen auf BAT in den Ruxolitinib-Arm wechselten, ein ebenso gutes und ebenso anhaltendes Ansprechen auf den JAK-Inhibitor erreichen wie Patienten, die von Beginn an Ruxolitinib erhalten hatten (3). Die Daten, die bei der EHA-Jahrestagung 2021 vorgestellt wurden, untermauern den Einsatz von Ruxolitinib bei Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD nach Versagen anderer systemischer Therapien.
Die Langzeitprognose von Patienten mit aGvHD, bei denen die initiale Behandlung mit Steroiden fehlgeschlagen ist, ist schlecht (4). Die randomisierte Phase-III-Studie REACH2 evaluierte die Wirksamkeit und Sicherheit des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib im Vergleich zur besten verfügbaren Vergleichstherapie (BAT) bei 309 Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD von Grad II-IV. Unter dem Einfluss von Ruxolitinib wurde gegenüber der BAT-Vergleichsgruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate (ORR, primärer Studienendpunkt) an Tag 28 erreicht (62,3% vs. 39,4%; p<0,001) (1). Auch das dauerhafte Ansprechen an Tag 56 war unter Ruxolitinib vs. BAT signifikant verbessert (39,6% vs. 21,9%; p<0,001). Patienten, die in den BAT-Arm randomisiert worden waren und ein unbefriedigendes Ansprechen zeigten, konnten nach 28 Tagen in den Ruxolitinib-Arm wechseln und regulär bis Woche 24 mit dem JAK-Inhibitor behandelt werden. Beim EHA 2021 stellte Dr. Jeff Szer, Melbourne, Australien, die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse aus dieser Crossover-Gruppe vor.

Insgesamt 49 BAT-Patienten (31,6%) mit einem medianen Alter von 54 Jahren hatten die Möglichkeit des Crossovers genutzt und waren bis zum Datenschnitt am 6. Januar 2020 in den Ruxolitinib-Arm gewechselt. Die Patienten litten überwiegend an einer Erkrankung von Grad III (40,8%), gefolgt von Grad II (38,8%) und Grad IV (20,4%). Im BAT-Arm waren die Patienten vorab überwiegend mit Antithymoglobulin (ATG; 20,4%) und Etanercept (20,4%) behandelt worden; 12 Patienten (24,5%) hatten mindestens 2 BAT-Medikationen erhalten (3). Die mediane Zeit bis zum Crossover betrug 34 Tage. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts hatten 11 Patienten (22,4%) die Crossover-Behandlungsperiode bis zum Crossover-Tag 56 abgeschlossen, 2 erhielten noch Ruxolitinib. Insgesamt 36 Crossover-Patienten (73,5%) hatten die Behandlung mit dem JAK-Inhibitor abgebrochen, am häufigsten wegen unerwünschter Ereignisse (24,5%), Tod (16,3%) und fehlender Wirksamkeit (12,2%). 27 Crossover-Patienten (55,1%) traten in die Langzeitnachbeobachtung ein. Im Median wurden die Patienten 61,0 Tage mit dem JAK-Inhibitor in einer medianen Dosis von 17,1 mg täglich behandelt.

Die ORR an Tag 28 nach dem Crossover betrug 67,3% mit 46,9% kompletten (CR) und 20,4% partiellen Remissionen (PR); das dauerhafte Ansprechen an Tag 56 nach dem Crossover betrug 42,9% (3). Die Ergebnisse zum Ansprechen für die Crossover-Patienten waren damit nahezu deckungsgleich mit denen, die in der Primäranalyse für die Patienten ermittelt worden waren, die von Beginn an Ruxolitinib erhalten hatten (ORR an Tag 28: 62,2%; dauerhaftes Ansprechen: 39,6%), und zeigten eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem BAT-Arm (ORR an Tag 28: 39,4%; dauerhaftes Ansprechen: 21,9%) (1). Die Auswertung der Lebensqualität mittels des Fragebogens EQ-5D-5L-VAS ergab eine Verbesserung durch den Wechsel in die Ruxolitinib-Gruppe von einem anfänglichen Score-Wert von 51,5 auf 80,2 nach 24 Wochen Therapie. Der EQ-5D-5L-Score verbesserte sich im gleichen Zeitraum von 0,48 auf 0,74.

Das Sicherheitsprofil von Ruxolitinib bei den Crossover-Patienten war ebenfalls konsistent mit dem der Patienten, die initial den JAK-Inhibitor erhalten hatten. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ab Grad III war in der Crossover-Gruppe vergleichbar mit der Ruxolitinib-Gruppe (89,8% vs. 91,4%) und führten in 36,7% vs. 27,0% der Fälle zum Abbruch der Behandlung. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade waren Thrombozytopenie (42,9%; Grad ≥ 3: 34,7%), Anämie (30,6%; Grad ≥ 3: 18,4%), Neutropenie (28,6%; Grad ≥ 3: 28,6%) und Hypokaliämie (22,4%; Grad ≥ 3: 8,2%). Es gab 19 Todesfälle (38,8%), hauptsächlich als Folge der aGvHD.

Die Autoren um Dr. Szer schließen aus den aktuellen Daten der REACH2-Studie, dass Ruxolitinib auch bei den Crossover-Patienten zu einem guten und anhaltenden Ansprechen führte, das vom Ausmaß her dem entsprach, welches Patienten im Ruxolitinib-Arm erreichten. Bei den Crossover-Patienten wurden im Behandlungsverlauf auch keinen neuen Sicherheitssignale beobachtet. Diese explorativen Ergebnisse unterstützen nach Ansicht der Autoren die Anwendung von Ruxolitinib bei Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD nach Versagen anderer systemischer Therapien.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: Virtuelle Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 9.-17. Juni 2021

Literatur:

(1) Zeiser R et al. Ruxolitinib for glucocorticoid-refractory acute graft-versus-host disease. N Engl J Med 2020;382:1800-10.
(2) Zeiser R et al. Ruxolitinib (RUX) vs best available therapy (BAT) in patients with steroid-refractory/steroid-dependent chronic graft-vs-host disease (cGvHD): primary findings from the phase 3, randomised REACH Study. ASH 2020, Abstract 77 und Oral Presentation.
(3) Szer J et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with steroid-refractory acute graft-vs-host disease after crossover in the phase 3 REACH2 study. EHA 2021, Abstract S236 und Oral Presentation.
(4) Onkopedia-Leitlinie „Graft-versus-Host-Erkrankung, chronisch“. Abrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-chronisch/@@guideline/html/index.html. Stand März 2019; Letzter Zugriff: 11. Juni 2021.


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