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Medizin
12. Februar 2014

Steigende Krankheitszahlen, sehr limitierte Prognose: Beim Cholangiozellulären Karzinom gibt es erheblichen Fortschrittsbedarf

Die Patientenzahlen steigen kontinuierlich an, doch die Prognose ist beim Gallengangskarzinom nach wie vor schlecht. Wird der Tumor nicht sehr früh erkannt, was nur bei wenigen Patienten der Fall ist, so ist eine komplette Resektion und damit ein kurativer Ansatz nicht mehr möglich. Hoffnungen setzen die Mediziner nun auf die Entwicklung zielgerichteter Wirkstoffe, die das Tumorwachstum forcierende Signalketten durchbrechen. Ein zweiter Ansatz ist die optimierte Therapie von Erkrankungen, wie die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), die das CCA-Risiko steigern.

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Um rund 400% ist die Häufigkeit des Cholangiozellulären Karzinoms (CCA) in den vergangenen zehn Jahren in Deutschland gestiegen. "Den Grund für diese Entwicklung kennen wir noch nicht", berichtete Prof. Dr. Nisar P. Malek, Universitätsklinikum Tübingen, dort bei einem Workshop der Falk Foundation e.V. im Vorfeld des Jahrestreffens der GASL (German Association of the Study of the Liver).

Trotz der stetig steigenden Inzidenz ist das CCA ein seltener Tumor, wenngleich es sich um die zweithäufigste Krebserkrankung im hepatobiliären System handelt. Je nach Tumorlokalisation kann ein intrahepatisches, ein perihiläres oder ein distales CCA vorliegen. Der Tumor kann sich dabei entsprechend seiner Lokalisation aus unterschiedlichen Zelllinien entwickeln.

Lokalisation Cholangiokarzinoms, hepatobiliäres System

PSC - Risikofaktor für ein Cholangiokarzinom

Es gibt verschiedene Risikofaktoren für ein CCA, wobei in der westlichen Welt vor allem die PSC von Bedeutung ist, berichtete Prof. Dr. Ulrich Beuers, Universitätsklinikum Amsterdam. Seinen Aussagen zufolge liegt das Risiko, ein CCA zu entwickeln, bei PSC-Patienten bei 0,5 bis 1,5% pro Jahr, die Lebenszeitprävalenz beträgt rund 10%. Weitere Risikofaktoren sind das Vorliegen von Gallensteinen sowie Leberegelerkrankungen, die jedoch hierzulande eine untergeordnete Bedeutung haben. Lange wurde zudem angenommen, dass die Entwicklung des CCA stets mit einer Cholestase assoziiert ist. Diese aber ist keinesfalls eine "conditio sine qua non", so Beuers. Vielmehr kann sich der Tumor offenbar auch ohne Cholestase entwickeln, wenngleich diese ebenso wie andere Lebererkrankungen bis hin zur Leberzirrhose zu den prädisponierenden Faktoren gehört.

Erheblichen Bedarf für Fortschritte gibt es sowohl bei der Diagnostik als auch der Therapie des CCA. Denn der Tumor wird in aller Regel erst vergleichsweise spät erkannt. Ist jedoch eine vollständige Resektion nicht mehr möglich, so ist die Prognose der Patienten schlecht. "Die Mortalität ist hoch", so Malek.

Hoffnung auf Entwicklung einer "Targeted Therapy"

Die Standardtherapie besteht in der Behandlung mit Gemcitabin und Cisplatin. Moderne zielgerichtete Medikamente, die in der Lage sind, gezielt die das Tumorwachstum vorantreibenden Signalkaskaden zu durchbrechen, gibt es bislang beim CCA nicht. Hoffnungen auf Fortschritte bei der Therapie gründen sich deshalb unter anderem auf ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen. Das soll die Möglichkeit eröffnen, die beteiligten Signalwege besser zu charakterisieren und durch innovative Medikamente durchbrechen zu können - nach dem Prinzip der "Targeted Therapy", das sich bei anderen Tumoren bereits als erfolgreich erwiesen hat.

"Wir kennen bereits verschiedene an der CCA-Entwicklung beteiligte Signalwege", erläuterte PD Dr. Ruben R. Plentz, Universitätsklinikum Tübingen. Als Beispiel nannte er:
•    den Hedgehog-Signalweg,
•    die Polo-like Kinase 2,
•    die Signalkaskade Notch,
•    die Histon Deacetylase 6,
•    den L-Typ Aminosäure-Transporter 1 und
•    Capsaicin.

Die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen nährt Hoffnungen, gezielt in das Krankheitsgeschehen eingreifen, das Tumorwachstum hemmen und so die Prognose der Patienten bessern zu können.

Kann die PSC-Therapie dem Gallengangskarzinom vorbeugen?

Unabhängig von Fortschritten bei der Therapie richtet sich ein zweiter Ansatz darauf, durch die Beeinflussung der Risikofaktoren der Tumorentstehung vorzubeugen. Dies gilt insbesondere für die PSC, wenngleich auch bei dieser Erkrankung therapeutische Fortschritte dringend geboten sind, wie Prof. Dr. Michael Trauner, Medizinische Universität Wien, darlegte. Denn während die Behandlung mit Ursodesoxycholsäure bei der primär biliären Zirrhose (PBC) Standard ist und die Prognose der Patienten nachhaltig bessert, ist der Stellenwert der Gallensäure bei der PSC umstritten.

Aber auch in diesem Bereich kündigen sich Neuerungen an, denn es ist nach Trauner ein Derivat der UDC, die nor-Ursodesoxycholsäure, in Entwicklung. Nor-UDC wurde bereits umfassend in Tiermodellen erprobt, und es ist eine erste große klinische Studie in Vorbereitung. Die experimentellen Befunde deuten auf im Vergleich zur ursprünglichen UDC deutlich stärkere antiproliferative, antifibrotische und antiinflammatorische Eigenschaften der nor-UDC hin, was verbesserte Therapieeffekte erwarten lässt. Das könnte mit dazu beitragen, die hohe und weiter steigende Inzidenz des CCA einzudämmen.

Quelle: Falk Workshop "Pathophysiology and Treatment of Cholangiocarcinoma" 23.-24. Januar 2014 in Tübingen, unterstützt von der Falk Foundation e.V.


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