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Medizin

02. Oktober 2017
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Magenkarzinom: Anhaltendes Ansprechen unter Pembrolizumab in verschiedenen Therapielinien

Anfang September wurden aktualisierte Daten aus allen drei Kohorten der zulassungsrelevanten* Phase-II-Studie KEYNOTE-059 präsentiert. In dieser Studie wird der PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. Die vorgestellten Ergebnisse umfassten auch neue Daten zu nicht vorbehandelten Patienten. Insgesamt zeigten die Ergebnisse eine Antitumoraktivität sowie ein anhaltendes Ansprechen unter Pembrolizumab in verschiedenen Therapielinien, mit höheren Ansprechraten bei Patienten mit positiver Tumor-PD-L1-Expression (CPS* ≥1):
- Kohorte 1 – Bei stark vorbehandelten Patienten zeigte Pembrolizumab als Monotherapie eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 12% (95%-KI: 8-17) bzw. 16% (95%-KI: 11-23) bei Betrachtung aller bzw. nur denjenigen Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren.
- Kohorte 2 – Bei nicht vorbehandelten Patienten zeigte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie eine ORR von 60% (95%-KI: 39-79) bzw. 69% (95%-KI: 41-89) bei allen bzw. nur denjenigen Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren.
- Kohorte 3 – Bei nicht vorbehandelten Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren zeigte die Pembrolizumab-Monotherapie eine ORR von 26% (95%-KI: 12-45).
Diese Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017 in Madrid, Spanien vorgestellt (Abstract #LBA28_PR).
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„Bei Patienten mit Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs können die Therapieergebnisse, je nach Krankheitsstadium und der variablen biologischen und molekularen Tumoreigenschaften, erheblich schwanken“, sagte Charles S. Fuchs, M.D., MPH, Studienleiter und Direktor des Yale Cancer Centers. „Die KEYNOTE-059-Studie war darauf ausgelegt, wichtige Einblicke zeitgleich über verschiedene Therapie-Settings hinweg zu liefern. Diese Ergebnisse zeigen eine ermutigende Aktivität von Pembrolizumab bei sowohl vorbehandelten, als auch bei nicht vorbehandelten Patienten, und insbesondere jenen mit hoher Tumor-PD-L1-Expression.“
 
„Diese Therapielinien-übergreifenden Ergebnisse bei Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs unterstreichen das Potenzial von Pembrolizumab und PD-L1 als Biomarker bei Patienten mit dieser Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Wir sind ermutigt durch das Ansprechen, das wir bei stark vorbehandelten Patienten beobachtet haben und freuen uns auf die weitere Datenauswertung von nicht vorbehandelten Patienten.“
 
Das breit angelegte klinische Forschungsprogramm von MSD umfasst verschiedene gastrointestinale Erkrankungen wie z. B. Karzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs und Kolorektalkarzinome mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (Microsatellite Instability-High, MSI-H). Zum Forschungsprogramm zählen vier zulassungsrelevante Studien bei Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs sowie zahlreiche andere derzeit laufende Studien zu gastrointestinalen Karzinomen.
 
Pembrolizumab ist zum jetzigen Zeitpunkt weder in Deutschland bzw. in der Europäischen Union noch in den USA zur Monotherapie bei vorbehandelten oder Therapie-naïven Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen.
 
KEYNOTE-059: Ergebnisse aus drei Kohortenanalysen

Die präsentierten Ergebnisse der KEYNOTE-059-Studie basieren auf Analysen zur Wirksamkeit, Sicherheit und Tumor-PD-L1-Expression bei 315 Patienten der drei Studienkohorten. Patienten wurden als PD-L1-positiv eingestuft, wenn deren Tumoren einen CPS ≥ 1 aufwiesen. Die Ergebnisse zeigten:
 
Kohorte 1: Pembrolizumab als Monotherapie bei Patienten mit Progression der Erkrankung unter oder nach ≥2 Therapielinien (n = 259)
Von den untersuchten Patienten hatten 48% zuvor ≥3 Therapielinien erhalten. Die Wirksamkeitsanalyse, basierend auf allen Patienten mit oder ohne Tumor-PD-L1-Expression, zeigte eine ORR von 12% (95%-KI: 8-17). Von diesen Patienten wiesen 3% ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) (95%-KI: 1-6) und 9% ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR) (95%-KI: 6-13) auf. Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (n = 148), wurde eine ORR von 16% (95%-KI: 11-23) beobachtet. Davon erreichten 3% eine CR (95%-KI: 1-8) und 13% eine PR (95%-KI: 8-19). Bei PD-L1-negativen Patienten (n = 109) wurde eine ORR von 6% (95%-KI: 3-13) mit einer CR von 3% (95%-KI: 1-8) und einer PR von 4% (95%-KI: 1-9) ermittelt. Das mediane Follow-up betrug 5,6 Monate (Spanne: 0,5-24,7). Eine Verkleinerung der Zielläsion wurde bei 42% aller Patienten (n = 95) beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 14,2 Monate (Spanne: 2,4-19,4+).

Bei allen Patienten lag das mediane progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) bei 2 Monaten (95%-KI: 2,0-2,1) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 14,6%. Das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) betrug 5,5 Monate (95%-KI: 4,2-6,5) und die 6-Monats-OS-Rate 45,7%. Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten, lag das mediane PFS bei 2,1 Monaten (95%-KI: 2,0-2,1) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 18,2%. Das mediane OS betrug hier 5,8 Monate (95%-KI: 4,4-7,8) und die 6-Monats-OS-Rate lag bei 48,4%. Bei PD-L1-negativen Patienten lag das mediane PFS bei 2 Monaten (95%-KI: 1,9-2,0) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 9,9%. Das mediane OS lag bei 4,6 Monaten (95%-KI: 3,2-6,5) und die 6-Monats-OS-Rate bei 42,9%.

Kohorte 2: Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei nicht vorbehandelten Patienten (n = 25)
Die Wirksamkeitsanalyse basierend auf allen Patienten der Kohorte 2 zeigte eine ORR von 60% (95%-KI: 39-79), mit einer CR bei 4% (95%-KI: 0-20) und einer PR bei 56% (95%-KI: 35-76). Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (n = 16), wurde eine ORR von 69% (95%-KI: 41-89) beobachtet. Von diesen Patienten erreichte keiner eine CR (95%-KI: 0-22), während 69% der Patienten eine PR erreichten (95%-KI: 41-89). Bei PD-L1-negativen Patienten (n = 8) wurde eine ORR von 38% (95%-KI: 9-76) ermittelt. Eine CR erreichten hier 13% (95%-KI: 0-53) und eine PR 25% (95%-KI: 3-65) der Patienten. Das mediane Follow-up betrug 13,8 Monate (Spanne: 1,8-24,1). Bei 96% aller Patienten (n = 24) wurde eine Verkleinerung der Zielläsion beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 4,6 Monate (Spanne: 2,6-20,3+). Bei allen Patienten lag das mediane PFS bei 6,6 Monaten (95%-KI: 5,9-10,6) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 68,0%. Das mediane OS lag bei 13,8 Monaten (95%-KI: 8,6-nicht erreicht) und die 6-Monats-OS-Rate bei 76,0%.

Kohorte 3: Pembrolizumab als Monotherapie bei nicht vorbehandelten Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (n = 31)
Die Wirksamkeitsanalyse zeigte eine ORR von 26% (95%-KI: 12-45), mit einer CR bei 7% (95%-KI: 1-21) und einer PR bei 19% (95%-KI: 8-38) der Patienten. Das mediane Follow-up betrug 17,5 Monate (Spanne: 1,7‑20,7). Bei 77% der Patienten (n = 24) wurde eine Verkleinerung der Zielläsion beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,6 Monate (Spanne: 2,1-17,8+). Das mediane PFS lag bei 3,3 Monaten (95%-KI: 2,0-6,0) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 34,9%. Das mediane OS betrug 20,7 Monate (95%-KI: 9,2-20,7) und die 6-Monats-OS-Rate 72,9%.
 
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