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Medizin

16. Juni 2020 ASCO: Highlights zum Kopf-Hals-Bereich aus Expertensicht

Prof. Dr. Christoph A. Reichel, München und Prof. Dr. Martin Canis, München
„Auf dem ASCO-Jahrestreffen standen erwartungsgemäß wieder die jüngsten Entwicklungen im immunonkologischen Bereich im Vordergrund. Hierzu wurden Untersuchungen vorgestellt, in welchen Therapieversagen (1), Auftreten von Tumorrezidiven (2) und Gesamtüberleben (3, 4) bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC) mit einer spezifischen Zusammensetzung des Immunzellinfiltrates der Tumoren korreliert werden konnten. So wurde interessanterweise gezeigt, dass ein gegenüber Lymphozyten erhöhter Anteil an neutrophilen Granulozyten mit einer Hyperprogression bei HNSCC unter Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie vergesellschaftet ist (5). Ferner wurden auch Studienergebnisse zu serologischen und histologischen molekularen Biomarkern (6-8) sowie zur Bedeutung von Methylierungsmustern von Tumor-DNA (9) oder deren Mutationslast (6, 10) für das Ansprechen von ICI präsentiert.
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Christoph Reichel
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Martin Canis
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Auch der Einfluss von Tumorhypoxie (11), autoimmunen Nebenwirkungen (12) und Veränderungen des intestinalen Mikrobioms durch Antibiotika (13) wurde in diesem Zusammenhang weiter diskutiert. Darüber hinaus wurden neben (molekular)pathologischen Merkmalen auch radiologische Kriterien in CT (14), MRT (5) und PET/CT sowie maschinelles Lernen (16, 17) als Teil der künstlichen Intelligenz („Radiomics“) zur Einschätzung von Therapieansprechen und Prognose bei HNSCC herangezogen.

Der Stellenwert von gegen die PD-L1/PD-1-Achse gerichteten ICI bei HNSCC konnte in der Erst- und Zweitlinientherapie in der rezidivierten und – vor allem – in der metastasierten Situation bei Patienten mit eingeschränktem Leis­tungsstatus bestätigt werden (18-20). Bei der Behandlung des Nasopharynxkarzinoms scheinen insbesondere Patienten mit Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten Tumoren von ICI zu profitieren (21, 22).
Gegenwärtig beschäftigen sich zahlreiche klinische Studien mit dem Einsatz von ICI in der Primärtherapie. In einer randomisierten Phase-II-Studie (DURTRERAD) zur kurativen Behandlung von nicht-resektablen, nicht-metas­tasierten und nicht mit humanem Papillomavirus (HPV)-assoziierten HNSCC wird die Therapie mit gegen PD-L1 gerichteten Antikörpern gegenüber einer Behandlung mit gegen PD-L1 und cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) gerichteten Antikörpern, jeweils in Kombination mit einer Strahlentherapie, verglichen. Der Therapie-Arm mit der kombinierten ICI-Therapie wurde dabei aufgrund hoher Toxizität vorzeitig ausgesetzt (23). In der CheckRad-CD8-Studie wurde bei HNSCC (Stadium III-IVb) eine Induktionstherapie mit einem einmaligen Zyklus Cisplatin, Docetaxel, Anti-PD-1-Antikörpern und Anti-CTLA-4-Antikörpern durchgeführt, welche bei Therapieansprechen von einer Strahlen-Immuntherapie gefolgt war. Hier fanden sich im Vergleich zur Studie von Klinghammer und Kollegen jedoch aussichtsreichere Ergebnisse (24), welche möglicherweise durch die Unterschiede im Patientenkollektiv erklärbar sind. In einer Untersuchung mit einem ähnlichen Patientengut, in welcher eine Induktionstherapie mit Carboplatin, Paclitaxel und Anti-PD-1-Antikörpern durchgeführt wurde und anschließend eine chirurgische Therapie erfolgte, zeigte sich ebenfalls ein gutes Ansprechen des Primärtumors auf die medikamentöse Induktionsbehandlung (25).
In einem nächsten Schritt soll nun die Kombination von ICI mit anderen zielgerichteten Therapeutika wie Lenvatinib (einem Inhibitor von VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, RET, KIT; (26)), Sitravatinib (Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor; (27)), Indolamin-2,3-Dioxygenase(IDO)-Inhibitoren; (28), Agonisten des inducible T cell co-stimulatory-Rezeptors (ICOS; (29-31)) oder Eftilagimod-α (Aktivator von Antigen-präsentierenden Zellen; (32)) bei HNSCC evaluiert werden. Erfolgversprechend könnte bei HNSCC auch eine Kombinationsbehandlung aus Cetuximab und Inhibitoren von Resistenzmechanismen, welche bei einer Cetuximab-Therapie auftreten, sein – z.B. mit Lenvatinib zur Blockade von FGFR-Signalwegen (33) oder mit Ficlatuzumab zur Interferenz mit HGF-c-met-Pathways (34).

Des Weiteren wurden ermutigende Ergebnisse erster klinischer Studien zum Einsatz von neuartigen ICI bei HNSCC wie dem gegen NKG2A gerichteten Antikörper Monalizumab (35) bzw. von zielgerichteten Therapeutika, welche im Sinne der personalisierten Medizin bei Tumoren mit nachgewiesenen HRAS-Mutationen (Tipifarnib; (36, 37)) geprüft wurden bzw. werden sollen, gezeigt. In klinischen Untersuchungen zur Behandlung von bösartigen Speicheldrüsentumoren mit dem c-MET- und VEGFR-Inhibitor Cabozantinib (38) fand sich jedoch bei hoher Toxizität nur eine geringe Wirksamkeit. Eine Phase-II-Studie soll nun Ansprechen und Sicherheit eines spezifischen VEGFR2-Inhibitors beim adenoidzystischen Karzinom analysieren (39).

Einen noch immer aktuellen thematischen Schwerpunkt stellte schließlich die Frage nach der Möglichkeit einer Deeskalation bei der Behandlung von HPV-assoziierten HNSCC dar. Die De-ESCALaTE- und RTOG 1016-Studien zeigten in jüngster Vergangenheit, dass der Ersatz von Cisplatin durch Cetuximab bei einer primären Strahlenchemotherapie keinen Nutzen hinsichtlich der Toxizität der Behandlung mit sich bringt und für die Tumorkontrolle erhebliche Nachteile aufweist. Neuere Daten legen nun nahe, dass nach Durchführung einer Induktionschemotherapie eine an das Risikoprofil und Therapieansprechen des Patienten angepasste, abgeschwächte primäre Strahlenchemotherapie (45 Gy vs. bis zu 75 Gy) mit guten längerfristigen onkologischen und funktionellen Ergebnissen möglich ist (40). Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass gerade die chirurgische Therapie ein hervorragendes Instrument zur (adjuvanten) Therapie-Deeskalation im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes ist (41). Das Thema Therapie-Deeskalation bei HPV-assoziierten HNSCC wird uns auch zukünftig begleiten. Dabei werden v.a. die Ergebnisse aus weiteren Studien, welche die chirurgische Therapie als Teil eines multimodalen Behandlungskonzepts beinhalten, mit großem Interesse erwartet.“

Quelle: JOURNAL ONKOLOGIE 6/2020, ET: 29.6.2020

Literatur:

(1) Abdelhakiem et al. ASCO20 virtual, #6558
(2) Corredor et al. ASCO20 virtual, #6559
(3) Koyuncu et al. ASCO20 virtual, #6566
(4) Laban et al. ASCO20 virtual, #6551
(5) Alfieri et al. ASCO20 virtual, #6553
(6) Li et al. ASCO20 virtual, #6548
(7) Pierre et al. ASCO20 virtual, #6549
(8) Yu et al. ASCO20 virtual, #e12569
(9) Starzer et al. ASCO20 virtual, #e18527
(10) Burtness et al. ASCO20 virtual, #6552
(11) Zandberg et al. ASCO20 virtual, #6546
(12) Economopoulou et al. ASCO20 virtual, #6537
(13) Vellanki et al. ASCO20 virtual, #6509
(14) Mahajan et al. ASCO20 virtual, #6560
(15) Ley et al. ASCO20 virtual, #5569
(16) Bisdas et al. ASCO20 virtual, #2054
(17) Howard et al. ASCO20 virtual, #6567
(18) Rischin et al. ASCO20 virtual, #6000
(19)  Dietz et al. ASCO20 virtual, #6046
(20) Harrington et al. ASCO20 virtual, #6026
(21) Park et al. ASCO20 virtual, #6538
(22) Wang et al. ASCO20 virtual, #2556
(23) Klinghammer et al. ASCO20 virtual, #6574
(24) Hecht et al. ASCO virtual, #6519
(25) Zinner et al. ASCO20 virtual, #6583
(26) Siu et al. ASCO20 virtual, #TPS6589
(27) Bernal et al. ASCO20 virtual, #6569
(28)  Luginbuhl et al. ASCO20 virtual, #TPS6595
(29) Angevin et al. ASCO20 virtual, #6517
(30) Massarelli et al. ASCO20 virtual, #6544
(31) Hansen et al. ASCO20 virtual, #TPS6591
(32) Felip et al. ASCO20 virtual, #3100
(33) Dunn et al. ASCO20 virtual, #6541
(34) Bauman et al. ASCO20 virtual, #TPS6594
(35) Cohen et al. ASCO20 virtual, #6516
(36) Ho et al. ASCO20 virtual, #TPS2618
(37) Haddad et al. ASCO20 virtual, #TPS6593
(38) Boxtel et al. ASCO20 virtual, #6529
(39)  Kang et al. ASCO20 virtual, #e24141
(40) Rosenberg et al. ASCO20 virtual, #5044
(41) Ferris et al. ASCO20 virtual, #6500


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