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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. November 2012

Raf-Kinasen: Forscher wollen molekularen Signalweg bei B-Zell-Lymphomen aufklären

Tumoren entstehen oft dadurch, dass die in Zellen notwendigen Signalweiterleitungsmechanismen verstärkt und/oder nicht mehr abschaltbar sind. Forscher am Münchner Helmholtz Zentrum möchten nun die Rolle einer in der Signalweiterleitung involvierten Proteinfamilie - die Raf-Kinasen - bei der Entstehung von Tumoren des Immunsystems genauer untersuchen. Dazu sollen in einem bereits etablierten Maus-Tumormodell die beiden Raf-Kinasen B-Raf und C-Raf genetisch ausgeschaltet werden.

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Abb.: Vereinfachte Darstellung einer Signalkaskade mit Beteiligung von Raf-Kinasen: Signale aus der Zellumgebung werden über bestimmte Oberflächenmoleküle der Zelle, sogenannten Rezeptoren ins Zellinnere weitergeleitet. Dies geschieht durch eine sogenannte Signalkaskade. Dabei interagieren verschiedene Proteine in einer Art Kettenreaktion in festgelegter Reihenfolge miteinander. Die Raf-Kinasen bilden einen Teil dieser Übertragungskette. Am Ende der Signalkaskade steht das Zielprotein wie etwa Erk1 oder Erk2, das dann eine wichtige zelluläre Reaktion hervorruft, zum Bespiel die Aktivierung eines Gens im Zellkern. (Quelle: Samantha Feicht, Helmholtz Zentrum München)

Die Forscher versprechen sich dadurch Erkenntnisse, die zu einer verbesserten Therapie bei B-Zell-Lymphomen führen könnten. B-Lymphozyten (B-Zellen) sind weiße Blutkörperchen des Immunsystems, die bei einer Infektion mit Viren oder Bakterien spezifische Antikörper gegen die Erreger produzieren und damit den Organismus schützen. Um möglichst wirksame Antikörper produzieren zu können, werden in den B-Zellen genetische Veränderungen ausgelöst. Manchmal führen diese jedoch auch zu „unerwünschten“ Änderungen anderer Gene und können dadurch Ursache einer Entartung der Zellen sein und damit eine Krebserkrankung hervorrufen.

Aus diesem Grund treten Tumoren, die auf einer krankhaften Veränderung von B-Zellen beruhen, mit vergleichsweise großer Häufigkeit auf (zirka 26 Fälle pro 100.000 Personen und Jahr; Daten von: Morton, L.M. und Kollegen (2006) Blood 107, 265–276). Leider sind die Faktoren, die in diesen Tumorzellen eine essentielle Rolle bei Entstehung oder Aufrechterhaltung des entarteten Verhaltens spielen, meist noch nicht bekannt. Deren Identifizierung wäre jedoch Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie.

Die Arbeitsgruppe um Dr. Ursula Zimber-Strobl konnte vor kurzem am Helmholtz Zentrum München in einem Mausmodell zeigen, dass die andauernde Aktivierung eines wichtigen Oberflächenproteins von B-Zellen, das sogenannte CD40, zu einem massiv verstärkten Wachstum dieser weißen Blutkörperchen und letztendlich zur Tumor-Entstehung führt. Dabei werden auch die Proteine Erk1 und Erk2 stark überaktiviert.

Damit untermauerten die Münchner den auch durch andere Studien nahegelegten Verdacht, dass Erk1 und Erk2 zu den tumorspezifischen Eigenschaften entarteter B-Zellen beitragen. Die beiden Proteine werden im gesunden Organismus über eine sogenannte Signalkaskade aktiviert. Dabei werden Signale über festgelegte Zwischenschritte bis zum Zielprotein weitergeleitet (siehe auch Abbildung).

Die Forschergruppe um Zimber-Strobl möchte nun eine Komponente dieser Signalkaskade, nämlich die Mitglieder der Raf-Kinase-Proteinfamilie, genauer untersuchen. Ziel ist es, zu klären, ob sie an der Entstehung von B-Zell-Tumoren beteiligt sind. Durch genetische Inaktivierung zweier Komponenten der Signalkaskade - nämlich der Proteine C-Raf und B-Raf - wollen die Forscher am Mausmodell klären, ob die Tumorentstehung dadurch blockiert wird. Wäre dies der Fall, würde das Ergebnis darauf hindeuten, dass die Raf-Kinasen bei der Entstehung der B-Zell-Lymphome eine wichtige Rolle spielen.

Parallel möchte die Arbeitsgruppe auch in Zellkulturen prüfen, ob in menschlichen B-Zell-Tumoren der über Raf-Kinasen gesteuerte Signalweg aktiv ist. Darüber hinaus soll getestet werden, ob sich das Wachstum oder Überleben dieser Tumorzellen durch den Einsatz von spezifischen Hemmstoffen (Inhibitoren) gegen Komponenten der Signalkaskade - insbesondere gegen die Raf-Kinasen - beeinflussen lässt.

Da über die physiologische Rolle der einzelnen Raf-Kinasen in der Entwicklung und Aktivierung von B-Zellen bisher wenig bekannt ist, untersucht die Arbeitsgruppe auch Mäuse, in denen entweder C-Raf oder B-Raf oder auch beide Proteine zusammen genetisch inaktiviert sind. Die Ergebnisse dieser unterschiedlichen Ansätze sollen klären, ob - und wenn ja, welche - Raf-Kinasen Angriffspunkte einer zielgerichteten Therapie bei B-Zell-Tumoren des Menschen liefern können.

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung
 
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