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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. Dezember 2017

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie behandeln – 10 Jahre Erkenntnisse und Fortschritt mit Soliris® (Eculizumab)

Erster und einziger zugelassener Komplementinhibitor zur Therapie äußerst seltener, durch chronische Hämolyse charakterisierter Erkrankung

Patienten, die unter paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) leiden, können seit mittlerweile 10 Jahren von der Wirksamkeit des terminalen Komplementinhibitors Soliris® (Eculizumab) profitieren (1,2). PNH ist eine äußerst seltene, chronische und lebensbedrohliche Erkrankung, die durch die klinische Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und/oder Zytopenie (Knochenmarksversagen) charakterisiert ist (3,4). Vor der Verfügbarkeit einer spezifischen Therapie mit Soliris® starb bis zu mehr als ein Drittel aller PNH-Patienten innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnosestellung (5,6). Studiendaten zeigen, dass die Therapie mit Soliris® PNH-Patienten eine annähernd normale Überlebenswahrscheinlichkeit ermöglicht (2,7). Über die Fortschritte in der Diagnostik und der Therapie der seltenen Erkrankung PNH diskutierten Experten auf einer Presseveranstaltung im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) am 29. September 2017 in Stuttgart.
PNH wird durch einen mangelnden Schutz der Blutzellen vor Angriffen des körpereigenen Komplementsystems, einem Teil des Immunsystems, verursacht. Insbesondere davon betroffen sind die Erythrozyten (8,9). Indem Soliris® (Eculizumab) das Komplementprotein C5 bindet und damit die terminale Komplementkaskade inhibiert, wird die Zerstörung der Erythrozyten signifikant reduziert (2,10) „Dank Soliris® können wir die klinische Symptomatik bei PNH-Patienten nachhaltig verbessern,“ stellte PD. Dr. med. Alexander Röth, Klinik für Hämatologie an der Universitätsklinik in Essen, fest. „Das Ergebnis ist eine deutliche Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität der betroffenen Patienten.“
 
PNH – Herausforderung Diagnose
„Neue wissenschaftliche Erkenntnisse über die Rolle des Komplementsystems und der Pathophysiologie der PNH haben in den letzten Jahren zu großen Fortschritten bei der Diagnose und in der Versorgung von PNH-Patienten geführt,“ betonte auch Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier, Leiter des Instituts für klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik am Universitätsklinikum Ulm. „Lange hat uns die PNH, quasi das Chamäleon der Inneren Medizin, aufgrund ihrer unspezifischen Symptomatik vor sehr große Herausforderungen gestellt.“ So gestaltet sich aufgrund der unspezifischen Natur vieler Symptome, wie
z. B. Fatigue, abdominelle Schmerzen, Dysphagie und Dyspnoe, die Diagnosestellung der PNH sehr schwierig (3,11).

Bei Patienten, die unter einer PNH leiden, manifestiert sich die fehlende Komplementregulation in einer chronischen intravasalen Hämolyse und damit der Freisetzung von freiem Hämoglobin (8,9). Diese chronische Hämolyse kann langfristig zu thromboembolischen Ereignissen (TE) sowie zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen und ist entscheidend für die Mortalität (5,6,12,13): Bis zu 67 % der Patienten, die an PNH sterben, sterben an Thrombosen (12) „Eine frühzeitige Diagnose ist daher entscheidend für den Verlauf“, konstatierte Prof. Dr. Ulrich Dührsen, Direktor der Klinik für Hämatologie an der Universitätsklinik in Essen.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wurde auf Wunsch der Behörden von Alexion 2007 ein globales PNH-Register als Teil der Zulassung eingerichtet. Dieses soll das Management von PNH-Patienten optimieren und umfasst heute mehr als 5.000 Patienten aus 35 Ländern (14). „Mit Hilfe der medizinischen Verlaufsinformationen von vielen Patienten können wir die Erkrankung durch Erkenntnisse zum langfristigen klinischen Verlauf zukünftig besser diagnostizieren und behandeln,“ erklärte Dr. Britta Höchsmann, Institut für klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik am Universitätsklinikum Ulm.

„Schon heute haben Daten aus dem PNH-Register allgemeine Therapieempfehlungen beeinflusst. Der nächste Schritt ist die Nutzung dieser umfassenden Daten, um Fragestellungen zu speziellen Situationen und Patientengruppen beantworten zu können.“
 
10 Jahre terminale Komplementinhibition mit Soliris® (Eculizumab)
Mit der Entwicklung einer spezifischen Therapie rückt die Diagnostik der PNH immer mehr in den Vordergrund. Bereits in den zentralen Phase-III-Studien TRIUMPH (15) und SHEPHERD (16) konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Soliris® (Eculizumab) eine chronische intravaskuläre Hämolyse schnell und signifikant reduzieren, den Hämoglobinwert stabilisieren und somit den Bedarf an Transfusionen effektiv vermindern kann. Die Reduktion der Hämolyse begann dabei mit der ersten Behandlung, war bereits in der ersten Woche signifikant und hielt langfristig an (15,16). Ergebnisse einer Langzeitstudie zur dauerhaften Inhibition der terminalen Komplement-Aktivität mit Eculizumab über 66 Monate hinweg demonstrieren zudem langfristige Sicherheit und Wirksamkeit in der Behandlung von PNH-Patienten (2). So konnte bei den 187  Studienteilnehmern eine relative Reduktion der Inzidenzrate von TE von über    80 % erreicht werden (2). Des Weiteren wurde bei 44 % der Patienten eine Verbesserung der Nierenfunktion nach 36 Monaten beobachtet (2). In dieser Verlängerungsstudie konnte zudem nach drei Jahren ein Patientenüberleben von 97,6 % gezeigt werden (95 % CI, 93,7 %-99,1 %) (2). Dies deckt sich mit der 5-Jahres-Überlebensrate von 95,5 % in einer weiteren monozentrischen, retrospektiven Studie  mit 79 Patienten (7).
 
Soliris® (Eculizumab) bei PNH, aHUS und gMG – Innovation für Patienten
Für Patienten, die unter PNH leiden, hat die Behandlung mit Soliris® (Eculizumab) einen wesentlichen, positiven Einfluss auf die Symptomatik und die Komplikationen der Erkrankung (2). So wurde unter der Therapie ausgehend von Baseline die Transfusionsunabhängigkeit um 90 % gesteigert und die Anzahl an transfundierten Erythrozyten-Einheiten um 54,7 % gesenkt (2). Soliris® (Eculizumab) wurde gut vertragen, ohne Anzeichen kumulativer Toxizität oder einer Zunahme an unerwünschten Ereignissen über den Verlauf der Behandlung (2). Und auch pädiatrische und erwachsene Patienten mit atypischem hämolytisch- urämischem Syndrom (aHUS) können seit der Erweiterung der therapeutischen Indikation von Eculizumab 2011 durch die Europäische Kommission von der Wirkung des terminalen Komplementinhibitors profitieren (1). 2017 erteilte die Europäische Kommission Soliris® die Zulassung für die Indikationserweiterung zur Behandlung von Erwachsenen mit refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) bei Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörper-positiven Patienten, sowie in den USA zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit anti-AChR-Antikörper-positiver gMG (1). „Die positiven wissenschaftlichen Resultate sowie die praktischen Erfahrungen mit Soliris® in den letzten zehn Jahren bekräftigen unser Vorhaben, auch weiterhin unseren Fokus auf die Entwicklung wegweisender Behandlungsoptionen für Patienten mit seltenen Erkrankungen zu legen und unsere Expertise in der Komplementbiologie noch weiter auszubauen. So umfasst unsere Pipeline hochinnovative Therapien in mehreren therapeutischen Bereichen,“ erläutert Dr. Michael Jiresch, VP & General Manager, Alexion Pharma DACH.

 
Abbildung: Langzeitdaten bestätigen die nachhaltige Wirksamkeit von Soliris®
Abbildung zeigt Langzeitdaten über nachhaltige Wirksamkeit von Eculizumab
 
Über Soliris® (Eculizumab)
Soliris® ist ein Komplementinhibitor und damit der erste Vertreter von monoklonalen Antikörpern, die über eine Hemmung des terminalen Teils der Komplementkaskade wirken. Dabei handelt es sich um einen Teil des Immunsystems, der bei unkontrollierter Aktivierung bei schwerwiegenden und äußerst seltenen Erkrankungen wie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) und der anti-AChR-Antikörper-positiven refraktären generalisierten Myasthenia gravis (gMG) eine wesentliche Rolle spielt. Soliris® ist in den USA, der EU, Japan und anderen Ländern als erstes und einziges Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit PNH und aHUS, in der EU zur Behandlung der AChR-Antikörper-positiven refraktären gMG bei Erwachsenen, sowie in den USA zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit AChR-Antikörper-positiver gMG zugelassen. Alexion und Soliris® haben die höchsten Auszeichnungen der pharmazeutischen Industrie für die medizinische Innovation im Bereich der Komplementinhibition erhalten: den Prix Galien USA (2008 für das beste Biotechnologieprodukt) und den Prix Galien France (2009 in der Kategorie Arzneimittel für seltene Krankheiten). Soliris® ist bei Anwendung entsprechend der Fachinformation verordnungs- und erstattungsfähig.
 
Für weitere Informationen über Soliris® beachten Sie bitte die vollständige Fachinformation (einschließlich Informationen zu schwerwiegenden Meningokokkeninfektionen).

Über Alexion
Alexion ist ein weltweit agierendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich darauf spezialisiert hat, lebensverändernde Therapien für Patienten mit seltenen Krankheiten zu entwickeln und zugänglich zu machen. Alexion ist der weltweite Marktführer auf dem Gebiet der Komplementinhibition und hat den ersten und einzigen zugelassenen Komplementinhibitor zur Behandlung von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) und in der EU refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) entwickelt und auf den Markt gebracht. Darüber hinaus verfügt Alexion über zwei hochinnovative Enzymersatztherapien für Patienten mit lebensbedrohlichen und äußerst seltenen Stoffwechselstörungen, der Hypophosphatasie (HPP) und dem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel). Als seit über 20 Jahren führendes Unternehmen in der Komplementbiologie konzentriert Alexion seine Forschungsaktivitäten auf neuartige Moleküle und Ziele in der Komplementkaskade und auf seine Entwicklungsarbeit in den therapeutischen Kernbereichen Hämatologie, Nephrologie, Neurologie und Stoffwechselstörungen. Weitere Informationen über Alexion finden Sie unter: www.alexionpharma.eu.

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Quelle: Alexion Pharmaceuticals
Literatur:
1) Soliris® Fachinformation, Alexion Pharmaceuticals.
2)  Hillmen P, et al. Br J Haematol 2013; 162:62-73.
3) Röth A, et al. Dtsch Aerzteblatt 2007,104:A192-197.
4)  Parker C, et al. Blood 2005;106(12):3699-3709.
5)  Hillmen P, et al. N Engl J Med 1995;333(19):1253-8.
6)  de Latour RP, et al. Blood 2008; 112:3099-106.
7) Kelly RJ, et al. Blood. 2011; 117:6786-6792.
8) Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Hoffmann R et al, eds. Hematology - Basic Principles and Practices. 4th edition. Philadelphia, PA:Elsevier Churchill Livingstone; 2005:419-427.
9)  Rother RP, et al. JAMA. 2005; 293(13):1653-62.
10)  Rother RP, et al. NatBiotechnol 2007; 25:1256-64.
11)  Weitz I, et al. Intern Med J. 2013; 43:298-307.
12)  Hillmen P, et al. Blood 2007; 110(12):4123-8.
13)  Hillmen P, et al. Am J Hematol 2010; 85:552-559.
14)  The PNH Registry. www.pnhregistry.com.
15) Hillmen P, et al. N Engl J Med. 2006; 355:1233-1243.
16)  Brodsky RA, et al. Blood. 2008; 111:1840-1847.
 
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