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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Juni 2016

Panobinostat und Eltrombopag: Langfristige Wirksamkeit und verbesserte Behandlungsperspektiven für MM- und cITP-Patienten

Die Kombinationstherapie mit Farydak® (Panobinostat) bietet erwachsenen vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom (MM) eine wichtige und wirksame Behandlungsoption (1-4). Aktuelle EXTEND(A)-Langzeitdaten unterstreichen die anhaltende Wirksamkeit von Revolade® (Eltrombopag) bei chronischer Immunthrombozytopenie (cITP) (5,6). Ein optimiertes Therapiemanagement und neue Zulassungserweiterungen tragen zu einer verbesserten Behandlung von MM- und cITP-Patienten bei (2,7,8).
In der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) und der chronischen Immunthrombozytopenie (cITP) haben sich in den letzten Jahren wichtige Entwicklungen vollzogen (8,9). Behandlungsoptionen wie die Kombinationstherapie mit Panobinostat und Eltrombopag können nun mehr MM- und cITP-Patienten verbesserte Perspektiven bieten, wie Dr. Andreas Günther, Kiel, und Prof. Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, auf einer Pressekonferenz in Berlin herausstellten.

Myelom-Therapie im Wandel

Die Überlebensraten bei Myelom-Patienten haben sich in den letzten Jahren drastisch verbessert (9). Gründe hierfür sind neben Fortschritten in der Diagnose und der Risikobeurteilung insbesondere die Zulassung zahlreicher neuer Substanzen und Substanzkombinationen (9). Die Vielzahl an neuen Behandlungsoptionen könnte im klinischen Alltag allerdings zu Unklarheiten bezüglich der optimalen individuellen Therapieentscheidung führen, wie Dr. Günther betonte (10,11).
 
Die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason bildet aktuell ein Rückgrat vieler Therapieoptionen im Rezidiv und Lenalidomid kombiniert mit Dexamethason wird auch zunehmend in der Erstlinientherapie eingesetzt (11). In der Behandlung von Rezidiven bieten sich daher Substanzkombinationen mit Bortezomib an; diese weisen eine hohe Wirksamkeit auf, auch bei Translokationen und zytogenetischen Abnormitäten (11). Wichtige Parameter einer individuellen Therapieentscheidung sind der zytogenetische Status, Art der Vortherapien sowie Alter und körperlicher Gesamtzustand (12). Weitere Entscheidungsgrundlagen stellen persönliche Wünsche des Patienten und der Familie dar, wie z.B. der Wunsch nach therapiefreien Zeitabschnitten (12).

In der Rezidivtherapie des MM bietet die Kombination aus Panobinostat plus Bortezomib und Dexamethason eine wichtige und wirksame neue Behandlungsoption für erwachsene Myelom-Patienten, die mindestens zwei vorausgegangene Behandlungen, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz (IMiD), erhalten haben (13). Vor allem für Patienten, die ein gutes Therapieergebnis unter einer Bortezomib-Kombination erreichten und in einer anderen Therapielinie nicht mehr auf eine Lenalidomid-basierte Kombination ansprechen, kann die Panobinostat-Kombinationstherapie eine Möglichkeit sein, das Fortschreiten der Erkrankung hinauszuzögern, ein tiefes Ansprechen zu erzielen sowie von einer therapiefreien Zeit zu profitieren (4,9,10,12).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Panobinostat-Dreierkombination wurde in der Phase-III-Studie PANORAMA-1(B) überprüft und mit der Zweierkombination aus Bortezomib und Dexamethason plus Placebo (n = 768) verglichen (4). Eine Subgruppenanalyse der Studie fokussierte dabei auf Patienten mit mindestens zwei Vortherapien – einschließlich Bortezomib und einer immunmodulatorischen Substanz (IMiD, n = 147) (2).

In der Subgruppenanalyse erreichten Patienten unter der Panobinostat-Kombination im Vergleich zum Kontrollarm eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS um 7,8 Monate: das PFS lag im Panobinostat-Arm bei 12,5 Monaten (95% KI: 7,3; 14,0), im Bortezomib-Dexamethason-Arm bei 4,7 Monaten (95% KI: 3,7; 6,1; HR=0,47; 95% KI: 0,31; 0,72) (2). Weiterhin erzielten im Panobinostat-Arm mehr als doppelt so viele Patienten eine tiefe Remission im Sinne eines vollständigen (CRC) oder nahezu vollständigen Ansprechens (nCR; 21,9%; 95% KI: 13,1: 33,1 vs. 8,1%; 95% KI: 3,0; 16,8) (2). Tiefe Remissionen stellen einen wichtigen prognostischen Marker dar: So wiesen Patienten, die unter der Panobinostat-Kombination eine CR oder nCR (n = 15) erreichten, ein längeres Gesamtüberleben (OS) auf als Patienten mit partiellem Ansprechen (PRF; n = 22) auf die Therapie (medianes OS nach 60 Monaten nicht erreicht vs. 25,4 Monate; HR=0,22; 95% KI: 0,09; 0,55) (2).

Zudem bietet die Panobinostat-Kombination Patienten die Chance auf ein verlängertes therapiefreies Intervall: Im Rahmen der Subgruppenanalyse konnte die Behandlung durchschnittlich für 4,7 Monate ausgesetzt werden, ohne dass es zu einem Progress der Erkrankung kam, während die therapiefreie Zeit unter Bortezomib-Dexamethason nur 1,9 Monate betrug (2). Häufige unerwünschte Ereignisse der Studie vom Grad 3/4 waren Thrombozytopenie (67%), Lymphopenie (53%), Diarrhoe (26%) und Asthenie/Fatigue (24%), die jedoch nur selten zum Therapieabbruch führten (4). Durch die mittlerweile etablierte subkutane Gabe von Bortezomib konnte die Verträglichkeit der Dreierkombination im Vergleich zur intravenösen Applikation noch verbessert werden, so Dr. Günther (7).

Eltrombopag bei cITP: Langzeitdaten der EXTEND-Studie

Die cITP ist durch einen autoimmunvermittelten Abbau von Thrombozyten gekennzeichnet, wie Prof. Giagounidis erläuterte. Betroffene neigen dadurch zu verstärkten Blutungen (14). In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Eltrombopag bei cITP-Patienten zu einer Erhöhung der Thrombozytenzahlen sowie zur Reduktion von Blutungsereignissen führt (8). Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei cITP fehlten. Diese wurden nun auf der diesjährigen Tagung der European Hematology Association (EHA) im Rahmen der offenen Verlängerungsstudie EXTEND präsentiert. Die Teilnehmer rekrutierten sich aus vier Studien zu Eltrombopag bei cITP (RAISE(C), REPEAT(D), TRA1000773A/B), die nach Studienende die Behandlung mit Eltrombopag fortsetzten. Die finalen EXTEND-Daten umfassen einen Beobachtungszeitraum von bis zu 8,8 Jahren (5). Die Teilnehmer erhielten Eltrombopag mit einer Startdosis von 50 mg pro Tag, die in Abhängigkeit der Thrombozytenzahlen angepasst wurde (1). Insgesamt 302 cITP-Patienten nahmen an der Studie teil; die Mehrzahl (53%) hatte bereits mehr als 3 Vortherapien durchlaufen (5).
Von 302 Patienten beendeten 135 (45%) die EXTEND-Studie. Insgesamt 259 Patienten (86%) konnten dabei Thrombozytenzahlen von 50.000/μl ohne Einsatz von Notfallmedikation erreichen, 126 (51%) hielten diesen Wert fortlaufend über einen Zeitraum von mindestens 31 Wochen aufrecht (5).

Die Inzidenz von Blutungen (WHO Grad 1-4) nahm vom Studienbeginn bis ein Jahr nach Therapiebeginn ab (57% vs. 16%).5 Von 73 Patienten, die zu Beginn eine begleitende ITP-Medikation erhielten und diese reduzieren wollten, erreichten 39 (53%) eine Reduktion oder konnten die Medikation absetzen.5 Schwere Nebenwirkungen traten bei 32% der Patienten auf; 8% wurden auf die Medikation zurückgeführt (5). Die Langzeitbehandlung mit Eltrombopag ist weiterhin nicht mit einer klinisch relevanten Zunahme der Retikulin- oder Kollagenfaserbildung im Knochenmark assoziiert (15).

Für cITP-Patienten mit schweren Blutungen ist eine operative Milzentfernung als Zweitlinientherapie indiziert (14). Ein möglicher Einfluss des Splenektomie-Status auf die Wirksamkeit von Eltrombopag wurde in einer Subanalyse der EXTEND-Studie untersucht. Nicht-splenektomierte Patienten (62%, n = 187) benötigten im Vergleich zu Splenektomierten (38%, n = 115) seltener Notfallmedikationen (25% vs. 47%) und wiesen weniger Blutungsereignisse auf (13% vs. 23%) (6). Nach einer 24-monatigen Behandlung mit Eltrombopag erreichte ein höherer Anteil nicht-splenektomierter Patienten Thrombozytenzahlen > 50.000/μl (6). Weiterhin konnten in beiden Gruppen je 39 Patienten (13%) mindestens eine ITP-Begleitmedikation stoppen oder reduzieren, ohne auf Notfallmedikationen angewiesen zu sein. Unerwünschte Ereignisse traten laut Prof. Giagounidis in beiden Gruppen gleich häufig auf (6).

Die Daten der EXTEND-Studie bestätigen die gute Langzeitwirksamkeit von Eltrombopag bei cITP, von der seit diesem Jahr mehr Patienten profitieren können: So erfolgte im April 2016 die Zulassungserweiterung zur Behandlung von Kindern ab einem Jahr mit cITP, die gegenüber anderen Therapien (z.B. Kortikosteroide und Immunglobuline) refraktär sind (8).

A EXTEND: Eltrombopag eXTENded Dosing
B PANORAMA: PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA
C RAISE: RAndomised placebo controlled ITP Study with Eltrombopagg
D REPEAT: Repeated ExPosure to Eltrombopag in Adults with idiopathic Thrombocytopenic purpura
Novartis
Literatur:
(1) San Miguel JF, Hungria V, Yoon SS et al.: Analysis of outcomes based on response in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma treated with panobinostat or placebo in combination with Bortezomib and dexamethasone in the panorama 1 trial: Updated analysis based on prior treatment. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, December 5-8, 2015; Abstract 4230.
(2) Richardson PG, Hungria VT, Yoon SS et al.: Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in relapsed/relapsed and refractory myeloma: outcomes by prior treatment. Blood 2016; 127(6):713-721.
(3) San Miguel JF, Hungria V, Yoon SS et al.: Final analysis of overall survival from the phase 3 panorama 1 trial of panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, December 5-8, 2015; Poster and Abstract 3026.
(4) San-Miguel JF, Hungria V, Yoon SS et al.: Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:1195-1206.
(5) Bussel J, Saleh MN, Khelif A et al.: Final safety and efficacy results from the EXTEND-Study: Treatment with eltrombopag in adults with chronic Immunethrombocytopenia. 21st Annual Meeting of the European Haematology Association (EHA), Kopenhagen, Denmark, June 9-12, 2016; Abstract S517.
(6) Wong RSM, Bussel J, Khelif A, El-Ali A, Han, J, Saleh MN: Safety and efficacy in splenectomized and nonsplenectomized patiente with immune thrombocytopenia: results from the EXTEND-Study. 21st Annual Meeting of the European Haematology Association (EHA), Kopenhagen, Denmark, June 9-12, 2016; Abstract P404.
(7) Hansen VL, Coleman M, Elkins S et al.: An expanded treatment protocol of panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in patients with previously treated myeloma. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, December 5-8, 2015; Abstract 3027.
(8) Fachinformation Revolade®. Stand: April 2016.
(9) Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ et al.: Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia 2014; 28:1122–1128.
(10) Naegele M, Engelhardt M: Neue Therapieoptionen beim Multiplen Myelom. Heilberufe 2016; 68(2):24-27.
(11) Rajkumar SV: Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol 2016; 91(1):90-100. doi: 10.1002/ajh.24236.
(12) Sonneveld P, Broijl A: Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica 2016; 101(4):396-406. doi: 10.3324/haematol.2015.129189.
(13) Fachinformation Farydak®. Stand: Februar 2016.
(14) Matzdorff A, Eberl W, Giagounidis A et al.: DGHO Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP). Stand: November 2013. Online verfügbar unter: www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@view/html/index.html#ID0E2H. Letzter Zugriff am 08. Juni 2016.
(15) Brynes RK, Orazi A, Theodore D, Burgess P, Bailey CK, Thein MM, Bakshi KK: Evaluation of bone marrow reticulin in patients with chronic immunethrombocytopenia treated with eltrombopag: Data from the EXTEND study. Am J Hematol 2015l; 90(7):598-601.
(16) Kortüm M, Driessen C, Einsele H et al.: DGHO Leitlinie Multiples Myelom. Stand: September 2013. Online verfügbar unter: www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/multiples-myelom/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 14. Juni 2016.
(17) Myeloma Patients Europe. A Report on Myeloma Patient Perspectives. Online verfügbar unter: www.mpeurope.org/publications/reports-and-position-statements/. Letzter Zugriff am 14. Juni 2016.
(18) Goldschmidt H: Strategien beim rezidivierten/refraktären multiplem Myelom. Der Onkologe 2014; 20:250-256.
(19) Fogarty PF, Segal JB: The epidemiology of immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol 2007; 14(5):515-519.
(20) Graigner JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T et al.: Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386:1649-1658.
(21) Malek NP, Bitzer M: Neue Medikamente in der Onkologie. Der Internist 2014; 55:359-366.
(22) Hideshima T, Richardson PG, Anderson KC: Mechanism of Action of Proteasome Inhibitors and Deacetylase Inhibitors and the Biological Basis of Synergy in Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther 2011; 10:2034-2042.
(23) Qiu T, Zhou L, Zhu W et al.: Effects of treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review based on 30 clinical trials. Future Oncol 2013; 9:255-269.
(24) Kuter DJ: The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int J Hematol 2013; 98:10-23.
(25) Erickson-Miller CL, Deloe E, Tian SS et al.: Preclinical Activity of Eltrombopag (SB-497115), an Oral, Nonpeptide Thrombopoietin Receptor Agonist. Stem Cells 2009; 27(2):424-430. doi: 10.1634/stemcells.2008-0366.
 
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