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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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31. März 2016

Onkologische Supportivtherapie: Antiemese und Knochenschutz: Therapieadhärenz sicherstellen und Therapieerfolg verbessern

Ein ausreichender Schutz vor therapiebedingten Nebenwirkungen und belastenden Symptomen erhält nicht nur die Lebensqualität der Patienten, sondern trägt auch zum Erfolg einer onkologischen Behandlung bei. Dabei kommt auch den Pflegekräften eine essentielle Rolle in der kompetenten supportiven Begleitung von Tumorpatienten zu. Für die antiemetische Prävention steht mit der oralen Fixkombination aus dem 5-HT3-Rezeptorantagonisten Palonosetron und dem NK1-Rezeptorantagonisten Netupitant (NEPA, Akynzeo®) eine neue Option zur Verfügung, die die leitliniengerechte Antiemese deutlich vereinfachen kann. Bisphosphonate sind wichtige und bewährte Substanzen in der Behandlung von Knochenmetastasen und Knochenschmerzen. In der adjuvanten Therapie von Mammakarzinompatientinnen ist das orale Bisphosphonat Clodronat (Ostac®) zudem eine effektive und gut verträgliche Option zur Prävention von Metastasen und zur Verbesserung des Überlebens.

„Häufig erleben Patienten unglücklicherweise zuerst die Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie und nicht ihre Wirksamkeit“, konstatierte Prof. Meinolf Karthaus, München. Chemotherapie-induzierte Übelkeit und insbesondere das Chemotherapie-induzierte Erbrechen (CINV) gehören heute zu den Nebenwirkungen, die mit einer modernen, leitliniengerechten Antiemese gut beherrschbar sind. Allerdings wird gerade die verzögerte Übelkeit, die in den Tagen nach der Chemotherapie fast immer im häuslichen Umfeld der Patienten auftritt, vom medizinischen Personal nicht wahrgenommen und oft in seiner Bedeutung unterschätzt. Neben der Beeinträchtigung der Lebensqualität ist auch der negative Einfluss einer anhaltenden Übelkeit auf den Ernährungs- und Allgemeinzustand der Patienten problematisch. Ein Gewichtsverlust von Tumorpatienten wirkt sich nicht nur negativ auf die Lebensqualität, sondern auch auf die Lebenserwartung aus, erklärte Karthaus. Bei untergewichtigen Patienten träten häufiger therapiebedingte Nebenwirkungen auf, eine Reduzierung der Dosis vermindere jedoch die Wirksamkeit und stelle dadurch den Therapieerfolg in Frage. „Ziel der supportiven Therapie ist es damit auch, den Ernährungszustand der Patienten zu stabilisieren“, so Karthaus.  

Antiemese muss Therapie und Patient berücksichtigen

Bei der Auswahl der antiemetischen Medikation sind zum einen patientenbezogene Risikofaktoren wie weibliches Geschlecht, junges Alter, Übelkeit in der Schwangerschaft und auf Reisen, ein geringer Alkoholkonsum oder eine ängstliche Persönlichkeit zu berücksichtigen. Hat ein Patient bereits im vorangegangenen Zyklus unter Übelkeit und Erbrechen gelitten, so wird er mit hoher Wahrscheinlichkeit auch im Folgezyklus darunter leiden, was die Bedeutung einer ausreichenden Antiemese vom ersten Zyklus an unterstreicht. Wichtigstes Kriterium bei der Auswahl der adäquaten Antiemese ist aber das emetogene Potenzial der verwendeten Chemotherapeutika. Ausschlaggebend ist dabei stets das Tumor-Therapeutikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial; es gibt - mit Ausnahme der Kombination eines Anthrazyklins mit Cyclophosphamid (AC) - keine additiven Effekte. Die akute CINV, die binnen 24h nach einer Chemotherapie auftritt und vor allem durch Serotonin ausgelöst wird, kann heute sehr gut kontrolliert werden. Maßgeblicher Auslöser für die zweite Phase der CINV, die 25-120 h nach Beginn einer Chemotherapie auftreten kann, ist dagegen die Bindung von Substanz P an die NK1-Rezeptoren im zentralen Nervensystem. „Pauschal kann man sagen: Mit den 5-HT3-Antagonisten kontrollieren wir die akute CINV und können die Symptome bei etwa 50% der Patienten verhindern, mit zusätzlichem Dexamethason bei 60% der Patienten. Wird darüber hinaus ein NK1-Antagonist verabreicht, der vor allem gegen die verzögerte CINV wirkt, haben wir bei etwa 80% der Patienten einen wirksamen Schutz“, fasste Karthaus zusammen.

Aktualisierte Antiemese-Leitlinien der MASCC

Während bisher in den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) (1, 2), des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (3) der USA sowie den gemeinsamen Leitlinien der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) in allen wesentlichen Bereichen große Übereinstimmung bestand, gab es mit der Aktualisierung der MASCC-Leitlinien 2016 einige Neuerungen (4). Zum einen betrifft das die Aufnahme von NEPA (Akynzeo®), der neuen oralen Fixkombination aus NK1-Rezeptorantagonist (NK1-RA) Netupitant und 5-HT3-Rezeptorantagonist Palonosetron (5-HT3-RA), in die Leitlinien, zum anderen die Berücksichtigung der Sonderstellung von Carboplatin innerhalb der moderat emetogenen Substanzen.

Bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) wird für die CINV-Prävention nach wie vor an Tag 1 eine Dreifachantiemese aus 5-HT3-RA, NK1-RA und Dexamethason empfohlen. Zur Verhinderung der verzögerten CINV empfiehlt die MASCC an den Tagen 2 bis 4 Dexamethason. Wurde als NK1-RA an Tag 1 Aprepitant gewählt, muss diese Substanz auch an den Tagen 2 bis 3 gegeben werden, alternativ Dexamethason und Metoclopramid. Wurde hingegen an Tag 1 eine Kapsel NEPA verabreicht, braucht an den Tagen 2 bis 4 lediglich das Kortikosteroid weiterhin gegeben werden.  

ASCO, NCCN und MASCC stufen eine Chemotherapie mit Anthrazyklin plus Cyclophosphamid (AC) gleichermaßen als hoch emetogen ein. Nach der Dreifachprophylaxe mit 5-HT3-RA, NK1-RA und Dexamethason an Tag 1 empfiehlt die MASCC für die verzögerte Phase keine weitere Prophylaxe, vorausgesetzt, an Tag 1 wurden NEPA oder Fosaprepitant verwendet. Wurde Aprepitant als NK1-RA gewählt, muss an den Tagen 2 und 3 entweder erneut Aprepitant oder 2 x 4 mg Dexamethason gegeben werden. Gemäß der neuen MASCC-Leitlinien 2016 kann bei HEC alternativ ein Dreierregime mit 5-HT3-RA, Olanzapin und Dexamethason eingesetzt werden, v.a. wenn die verzögerte Übelkeit im Vordergrund der Beschwerden steht. Hierbei ist allerdings die mögliche Sedierung der Patienten durch das atypische Neuroleptikum zu beachten.

Bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) sollte zur Prävention der akuten CINV (Tag 1) eine Kombination aus 5-HT3-RA und Dexamethason gegeben werden. Die Leitlinien der ASCO und der NCCN nennen dabei ausdrücklich Palonosetron als zu bevorzugenden 5-HT3-RA. Zur Prävention der verzögerten CINV bei MEC empfehlen MASCC/ESMO und ASCO Dexamethason.

Auch wenn Carboplatin von der MASCC weiterhin den moderat emetogenen Substanzen zugerechnet wird, erfordert die Chemotherapie mit dem Platinderivat an Tag 1 eine Dreifachprophylaxe wie bei HEC. In der verzögerten Phase ist keine weitere Antiemese mehr notwendig, wenn an Tag 1 eine Kapsel NEPA und Dexamethason gegeben wurden. Wurde Aprepitant als NK1-RA gewählt, muss diese Substanz auch an den Tagen 2 und 3 eingesetzt werden.

Einfache und leitliniengerechte Antiemese mit NEPA

„Unser Ziel ist die komplette Vermeidung von CINV bei möglichst allen Patienten - wichtig ist hierbei natürlich, dass die antiemetische Therapie möglichst einfach ist“, sagte Karthaus. Die Kombination von Palonosetron, das als einziger 5-HT3-RA auch in der verzögerten Phase wirkt und den Cross-Talk zwischen 5-HT3-Rezeptor und NK1-Rezeptor inhibiert, mit dem selektiven und besonders lang wirkenden NK1-RA Netupitant in einer Kapsel sei daher naheliegend und für die Patienten vorteilhaft, berichtete Karthaus. „Mit einer einmaligen Applikation von NEPA zusammen mit Dexamethason können wir eine antiemetische Prävention über einen fünftägigen Zeitraum erzielen und haben die Wirkung auf beide Signalwege“. Die Kapsel wird 1 h vor der Chemotherapie eingenommen und mit Dexamethason ergänzt. Ergänzend zur Dosisfindungsstudie (5) zeigten zwei weitere Zulassungsstudien die Vorteile von NEPA für die Patienten in der Praxis auf, sowohl bei AC-basierter ChemotherapieAnker (6) als auch bei HEC und MECAnker (7). In beiden Studien wurde die Wirksamkeit von NEPA über mehrere Zyklen gezeigt (8).

„Die uns für die antiemetische Prävention zur Verfügung stehenden Substanzen sind meist gut verträglich“, erklärte Karthaus und resümierte: „2016 kann die Antiemese weiter vereinfacht werden. Eine leitliniengerechte Prävention ist mit der fixen peroralen Kombination eines 5 HT3-RA und NK1-RA einfach und effektiv durchführbar“.

Onkologische Fachpflege ist tragende Säule in der Therapie

Neben effektiven Substanzen sind es vor allem kompetente Pflegekräfte, die eine qualitativ hochwertige Versorgung onkologischer Patienten in der täglichen Praxis ermöglichen. „Ohne die Pflegenden geht es nicht“ – hier waren sich Prof. Ingo Diel, Mannheim, und Kerstin Paradies, Hamburg, Sprecherin der Konferenz der Onkologischen Krankenpflege und Kinderkrankenpflege (KOK), einig. Paradies wies darauf hin, dass Pflegekräfte meist erste Ansprechpartner für Ängste und Probleme der Patienten, aber auch kompetente Fachkräfte sind, die Informationen von Patienten filtern und Defizite in der supportiven Versorgung der Patienten erkennen können. Eine enge Zusammenarbeit von medizinischem Pflegepersonal und Ärzten sei deshalb sehr wichtig. Die Rolle der onkologischen Pflegekräfte in Deutschland hat sich dabei gravierend verändert. Personalmangel, der ökonomische Druck in den Kliniken, immer älter werdende und komorbide Patienten, immer mehr ambulant durchgeführte Therapien und die Zunahme an neuen Therapeutika und neuen Substanzgruppen mit bis dato unbekannten Nebenwirkungen lassen die Anforderungen an das Pflegepersonal ständig wachsen. Gut ausgebildete Pflegekräfte trügen zu Erfolg und Kosteneffizienz onkologischer Therapien bei, so Paradies. „Nutzen Sie die Möglichkeiten, sich tagtäglich neu zu informieren und sich weiterzubilden“, appellierte Paradies deshalb an die anwesenden Pflegekräfte

Orale Bisphosphonattherapie mit Clodronat - einfach und gut verträglich

Die nach wie vor zentrale Säule in der Behandlung von Tumorpatienten mit Knochenmetastasen ist die antiosteolytische Therapie mit Bisphosphonaten, mit denen in der Onkologie mittlerweile eine über 25-jährige Erfahrung besteht, erklärte Prof. Ingo Diel, Mannheim. Seit bereits 28 Jahren zugelassen ist das Nicht-Aminobisphosphonat Clodronat, das sich sowohl in der molekularen Wirkweise, insbesondere aber im Hinblick auf das Nebenwirkungsspektrum von den Aminobisphosphonaten unterscheidet. Leider bestünden in Deutschland eine Reihe von Vorurteilen oralen Bisphosphonaten gegenüber, die sich in der Realität jedoch als weniger belastbar erwiesen, berichtete Diel und konstatierte: „Eine orale Bisphosphonattherapie kann Probleme machen – es sei denn, Sie nehmen ein Nicht-Aminobisphosphonat“.

Auch die gefürchteten Kieferosteonekrosen seien kein Klasseneffekt aller Bisphosphonate, sondern allein der Aminobisphosphonate. Das Nicht-Aminobisphosphonat Clodronat sei zudem weder nierentoxisch, noch träten Akute Phase-Reaktionen auf. Im Unterschied zu oralen Aminobisphosphonaten, die zu schweren Ulcera führen können, sei auch die gastrointestinale Toxizität gering. Um Effektivitätseinbußen zu vermeiden, sollten die Patienten die Substanz allerdings nüchtern mit kalziumarmem Wasser einnehmen.

Mammakarzinompatientinnen profitieren von adjuvanter Bisphosphonattherapie

Bisphosphonate werden nicht nur zur Behandlung vorhandener Knochenmetastasen eingesetzt, sondern werden bei Mammakarzinompatientinnen bereits in früheren Erkrankungsstadien empfohlen. „Wenn Knochenmetastasen vorhanden sind, gehen die Heilungschancen von Mammakarzinompatientinnen gegen Null. Wir müssen früher ansetzen, denn was wir adjuvant nicht erreicht haben, können wir später nicht mehr nachholen“, erklärte Diel. Disseminierte Tumorzellen (DTCs) im Knochenmark, die dort mehrere Jahre als Schläferzellen überdauern können, bedeuteten bei Mammakarzinompatientinnen ein erhöhtes Risiko, früher zu versterben oder Metastasen zu entwickeln. In der adjuvanten Situation spielen Bisphosphonate wie Clodronat bei der Prophylaxe von Metastasen bei Patientinnen mit nachgewiesenen DTCs eine wichtige Rolle. Diel verwies auf verschiedene Studien, die den Nutzen einer adjuvanten Bisphosphonat-Therapie zur Prävention von Knochenmetastasen und zur Verbesserung des brustkrebsspezifischen Überlebens bei ausgewählten Brustkrebspatientinnen belegten. Die erste publizierte prospektive Studie zur Metastasenprophylaxe mit einer adjuvanten Bisphosphonattherapie bei Brustkrebspatientinnen mit nachgewiesenen DTCs im Knochenmark zeigte, dass täglich verabreichtes Clodronat das Auftreten von ossären und viszeralen Metastasen signifikant reduzierte (p<0,001) und das Überleben verbesserte (p=0,001)(9). „Weniger Metastasen und ein verbessertes Überleben, diesen Effekt sieht man auch noch nach 10 Jahren“, sagte Diel und verwies auf eine Nachuntersuchung der Frauen (10). Eine Placebo-kontrollierte Studie bestätigte im Jahr 2002 die signifikante Reduktion der Mortalität von Mammakarzinompatientinnen mit Knochenmetastasen durch Clodronat (11).

Eine im Jahr 2015 veröffentlichte Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass die adjuvante Bisphosphonattherapie das Gesamtüberleben postmenopausaler Mammakarzinompatientinnen signifikant verbessert (p=0,004) und das Auftreten von Knochenmetastasen signifikant reduziert (p=0,00001) (12). Die positiven Effekte zeigten sich sowohl für Clodronat als auch für Aminobisphosphonate. Während in der Metaanalyse die positiven Effekte für prämenopausale Frauen nicht nachgewiesen werden konnten, zeigte sich Diel überzeugt, dass auch Frauen vor der Menopause von einem adjuvanten Bisphosphonateinsatz profitieren, wenn Tumorzellen im Knochenmark vorhanden seien. Ein auf dem ASCO 2015 präsentierter Vergleich einer adjuvanten Therapie mit oral verabreichtem Clodronat oder Ibandronat oder intravenös appliziertem Zoledronat ergab keine Unterschiede beim progressionsfreien Überleben (13), doch leichte Unterschiede hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils. Die orale Therapie führte kaum zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, auch Myalgien und Knochenschmerzen waren mit Clodronat seltener.

Aufgrund der überzeugenden Daten zur adjuvanten osteoprotektiven Therapie empfehlen die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) sowohl Clodronat als auch Aminobisphosphonate bei postmenopausalen Patientinnen (14). „Eine adjuvante Bisphosphonattherapie bietet die Chance auf weniger Metastasen und eine Verbesserung des Überlebens. Wählt man ein orales Nicht-Aminobisphosphonat wie Clodronat, kann man den Patienten zudem eine sehr gut verträgliche Therapie anbieten“, resümierte Diel.

Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham
Lunchsymposium der RIEMSER Pharma GmbH „Compliance war gestern: Therapieadhärenz in der Onkologie – eine komplexe Herausforderung“ im Rahmen des 32. Deutscher Krebskongress 2016 vom 24. bis 27. Februar 2016 in Berlin
Literatur:

(1) Basch E et al. J Clin Oncol 2011;29:4189-98
(2) Hesketh PJ et al. J Clin Oncol 2016;34(4):381-6.
(3) Version 2.2015, 09/22/15 National Comprehensive Cancer Network, https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf, zugegriffen am 4.3.2016
(4) http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.1.pdf. Zugegriffen am 19.03.2016
(5) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25:1340-6
(6) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25:1328-33
(7) Gralla RJ et al. Ann Oncol 2014;25:1333-9
(8) Aapro M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S108, Abstract 0160
(9) Diel IJ et al. N Eng J Med 1998;339:357-63
(10) Diel IJ et al. Ann Oncol 2008;19:2007-11
(11) Powles T et al. J Clin Oncol 2002;20:3219-24
(12) Coleman R et al. Lancet 2015;386:1353-61
(13) Gralow J et al. J Clin Oncol 2015;33: (suppl; abstr 503)
(14) http://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/maerz2015/de/2015D_21_Osteoonkologie_und_Knochengesundheit.pdf. Zugegriffen am 4.3.2016

 
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