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08. April 2013

Knochenmetastasen bei soliden Tumoren: Denosumab verzögert sklelettbezogene Komplikationen

Der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (XGEVA®) verzögert das Auftreten erster wie auch nachfolgender Skelettkomplikationen (SRE, skeleteal related events) bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Dieser Effekt ist gegenüber der Gabe der Bisphosphonate Zoledronsäure und Pamidronsäure und auch gegenüber Placebo signifikant, wie eine kürzlich im European Journal of Cancer publizierte Metaanalyse (1) belegt.

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In der EU ist Denosumab zur Prävention von Knochenkomplikationen wie pathologischen Frakturen, Knochenbestrahlung, Rückenmarkkompression oder Operationen am Knochen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zugelassen.

Primärer Endpunkt der in die Analyse eingeflossenen Studien war die Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE sowie nachfolgender Knochenkomplikationen. Sekundäre Endpunkte waren die allgemeine skelettbezogene Morbidität sowie die Parameter Schmerz, Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Die Metaanalyse erfolgte bei 3 Patientengruppen, und zwar bei Patienten mit Brustkrebs, Patienten mit Prostatakrebs und bei Patienten mit anderen soliden Tumoren. 8 Studien wurden insgesamt eingeschlossen, davon 4 Studien bei Frauen mit Brustkrebs, 2 bei Männern mit Prostatakarzinom und 2 bei Patienten mit anderen soliden Tumoren. 3 Studien verglichen Denosumab mit Zoledronsäure, 3 Zoledronsäure mit Placebo, eine  Zoledronsäure mit Pamidronsäure und eine Pamidronsäure mit Placebo. Insgesamt 24 bis 73% der Studienteilnehmer hatten bereits ein SRE hinter sich.

Die Metaanalyse dokumentiert eine überlegene Wirksamkeit von Denosumab: Der RANK-Ligand-Inhibitor verlängerte signifikant die Zeit bis zum Auftreten eines ersten SRE bei Patienten mit Knochenmetastasen als Folge von Brustkrebs, Prostatakrebs und anderen soliden Tumoren gegenüber beiden Bisphosphonaten und auch gegenüber Placebo/Best Supportive Care (BSC). "Denosumab erwies sich als effektiver beim Verlängern der Zeit bis zum ersten SRE und auch bei der Reduktion des Risikos für das erste wie auch nachfolgende SRE als Zoledronsäure, Pamidronsäure und Placebo", schreiben die Autoren in ihrer Publikation.

Bei Patienten mit Brustkrebs und auch bei Patienten mit Prostatakrebs wurde außerdem die skelettbezogene Morbidität durch Denosumab effektiver gesenkt als durch Zoledronsäure sowie Placebo.

Vorteile auch bei den Parametern Schmerz und Lebensqualität

Vorteile zeigte Denosumab ferner beim Parameter Schmerz, wobei die mittlere Zeit bis zum Auftreten moderater bis starker Schmerzen bei Frauen mit Brustkrebs signifikant länger war als unter Zoledronsäure (295 gegenüber 176 Tage). Auch bei der Gruppe der Patienten mit anderen soliden Tumoren verzögerte Denosumab das Auftreten klinisch relevanter Schmerzen effektiver als Zoledronsäure, wie eine bislang erst als Abstract veröffentlichte Studie belegt. Beim Prostatakrebs zeigten die ebenfalls bislang nur als Abstract vorliegenden Daten keinen statistischen Unterschied.

Die Metaanalyse lieferte ferner Hinweise auf eine deutlich stärkere Besserung der Lebensqualität durch den RANK-Ligand-Inhibitor gegenüber Zoledronsäure bei Frauen mit Brustkrebs. Bei Patienten mit Prostatakrebs wie auch anderen soliden Tumoren gibt es zu diesem Parameter keine Daten. Keine signifikanten Unterschiede finden sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens in der aktuellen Metaanalyse. Die Autoren betonen jedoch in der Publikation, dass eine Post-hoc-Analyse bei Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) für Denosumab eine Verlängerung der Gesamtüberlebensrate belegt hat, allerdings auch eine reduzierte Überlebensrate bei Patienten mit Multiplem Myelom*.

Für Denosumab spricht zudem laut Ford et al. das günstige Sicherheitsprofil des Wirkstoffs. So ist die Nierentoxizität deutlich geringer als unter Zoledronsäure und es kommt seltener zum Auftreten von Akutphasereaktionen. Dagegen ist bei Denosumab eine etwas höhere Rate an Kieferosteonekrosen zu beobachten sowie an Hypokalzämien.

Ein zusätzlicher Vorteil von Denosumab neben der überlegenen Wirksamkeit ist, so betonen Ford et al., die Tatsache, dass der RANK-Ligand-Inhibitor subkutan injiziert wird und ein Monitoring der Nierenfunktion unter der Behandlung nicht erforderlich ist. Zoledronsäure muss dagegen intravenös verabreicht werden und erfordert ein renales Monitoring mit entsprechender Dosisreduktion beim Auftreten einer eingeschränkten Nierenfunktion.

Zum Design der Metaanalyse

In die vorspezifizierte Metaanalyse wurden nur randomisierte, kontrollierte Studien eingeschlossen, die hohen Qualitätsansprüchen genügen. Das auf der Internetseite des britischen NICE-Institutes beschriebene statistische Verfahren des indirekten Vergleichs wurde gewählt, weil es außer Vergleichsuntersuchungen von Denosumab und Zoledronsäure bislang keine Head-to-Head- Studien zwischen Denosumab und anderen Bisphosphonaten sowie einer Behandlung nach den Kriterien des Best Supportive Care (BSC, Behandlung mittels Radiotherapie, Radionukliden, Hormontherapie, Strontium oder Samarium) gibt.

Literaturhinweis:
(1) Ford J A et al., Denosumab for treatment of bone metastases secondary to solid tumours: Systematic review and network meta-analysis, Eur J Cancer, 2012, doi.org/10.1016/j.ejca.2012.7.016

* XGEVA ist zur Prävention von SRE bei Patienten mit Multiplem Myelom nicht zugelassen.

Quelle: Amgen
 
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