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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. Januar 2016

Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Lungenkarzinom

Die KEYNOTE-001-Studie mit Pembrolizumab (Keytruda®) beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) untersuchte prospektiv PDL1 als Biomarker. Während sich die Ansprechrate von knapp 20% in der Gesamtpopulation etwa mit den Ansprechraten deckt, die mit anderen PD1-Inhibitoren erreicht wurden, zeigte sich ein sehr deutlicher Unterschied in Abhängigkeit von der PDL1-Expression, die damit eine Entscheidungshilfe für die Therapie bieten kann.

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Die Phase-I-Studie Keynote-001 war zulassungsrelevant für Keytruda® in den USA zur Therapie des NSCLC. Sehr früh hatte man sich entschieden PDL1 als Biomarker prospektiv zu untersuchen und entsprechend komplex sind die Studienkohorten, sagte Prof. H.-G. Kopp, Tübingen. Es gab eine PDL1-positive, eine PDL1-negative und eine gemischte Gruppen, die unterschiedliche Schemata und Dosierungen von Pembrolizumab erhalten hatten mit dem Ziel die Aussagekraft des Markers PD-L1 nachzuweisen.

Im Vergleich zur Ansprechrate bei der Gesamtpopulation, die sich mit den Ansprechraten decken, die mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Atezolizumab erzielt werden (um 20%) zeigte sich in den Subgruppen ein deutlicher Unterschied in Abhängigkeit von der PDL1-Expression (Abb. 1). In der Gruppe der behandlungsnaiven Patienten, bei denen der Cut-Off der angefärbten Tumorzellen bei 50% angesetzt wurden (den „Strong expresser“) konnte sogar eine Ansprechrate von 50% erzielt werden. Bei ihnen war das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht (1). 

Abb. 1: PD-L1-IHC und Ansprechen in Keynote 001 (nach (1)).

Abb. 1: PD-L1-IHC und Ansprechen in Keynote 001 (nach (1)).



Die randomisierte Studie Keynote-010 (n=1034), die Pembrolizumab vs. Docetaxel bei Patienten mit vorbehandeltem, PDL1 positivem NSCLC prüft, hat ihren primären Endpunkt inzwischen erreicht. In dieser Studie zeigte sich, dass die Dosis von Pembrolizumab unerheblich ist – die Wirksamkeit von Pembrolizumab in den Dosierungen 2 mg/kg und 10 mg/kg war vergleichbar. Patienten mit einer PDL1-Expression hatten ein längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Docetaxel.  Die genauen Daten werden in Kürze vorgestellt.

Interessante Daten sind von der Keynote-024-Phase-III-Studie zu erwarten, sagte Kopp. Hier werden Patienten mit metastasiertem NSCLC, die „Strong expresser“ sind  (≥50% der Zellen PDL1-positiv) in der ersten Behandlungslinie mit Pembrolizumab oder einer Platin-basierten Doublette behandelt. Die Studie ist inzwischen voll rekrutiert.

Dringend erforderlich für die Zukunft ist eine Harmonisierung, was die Definition von positiv und negativ des PD-L1-Status betrifft, so Kopp. Es wurden in den verschiedenen Studien unterschiedliche Antikörper für die Bestimmung benutzt und unterschiedliche Cut-offs gewählt.
 

Welche Patienten sollten mit PD-1-Antikörper behandelt werden?

PD-1-Antikörper sind sicher für NSCLC-Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom in der 2. Behandlungslinie sowie für Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen, die PD-L1-positiv sind ab der 2. Behandlungslinie von Vorteil, da es für sie keine besseren Alternativen gibt. Hier befindet man sich im „grünen Bereich“. Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wäre laut Kopp der Stellenwert der PDL1-Expression noch zu diskutieren, denn in der Keynote-001 Studie war die PDL1-Expression auch beim Plattenepithelkarzinom prädiktiv und nicht nur bei den Nicht-Plattenepithelkarzinomen.

Keinen oder nur einen geringen Vorteil in Studien hatten Patienten mit einer angehbaren Mutation (EGFR-Mutation, ALK-Rearrangement). PDL1-negative Patienten, die nie geraucht haben und PDL1-negative mit ≥2 vorherigen Behandlungslinien haben in Keynote-001 nicht profitiert („Roter Bereich“).

Im „gelben“ bzw. experimentelle Bereich befindet man sich bei Patienten, die in Studien nicht oder unterrepräsentiert waren. Dazu gehören Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen, ECOG ≥2, Patienten, die kürzlich oder während der Therapie bestrahlt wurden und Patienten mit high-risk Autoimmunerkrankungen (Abb. 2).

Abb. 2: Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC: Einscheidungshilfen.

Abb. 2: Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC: Einscheidungshilfen.
as
AIO Herbsttagung, 21.11.2015, Berlin
Literatur:

(1) Garon et al. NEJM 2015.

 
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