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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. September 2014

GIMEMA-Studie: Transfusionsabhängige MDS-Patienten profitieren von Eisenchelation mit Deferasirox

Aktuelle Ergebnisse der prospektiven GIMEMA-Studie bestätigen erneut die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Deferasirox bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten mit Eisenüberladung (1). Deferasirox reduzierte den Transfusionsbedarf und die Serumferritin-Werte signifikant im Vergleich zur Baseline (1). MDS-Patienten können von einem effektiven Therapie- und Dosismanagement mit Deferasirox profitieren (2).

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Die kürzlich publizierten Ergebnisse der prospektiven, einarmigen, multizentrischen Studie GIMEMA MDS0306 von Angelucci et al. untermauern die bisherige Datenlage zum klinischen Nutzen von Deferasirox (Exjade®) und zeigen erneut, dass der orale Eisenchelator die Eisenüberladung bei transfusionsabhängigen Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS) signifikant verringert: Die hämatologischen Parameter verbesserten sich im Verlauf der Behandlung signifikant; 11% der chelierten Patienten erzielten Transfusionsfreiheit. Während der Therapie sanken die medianen Serumferritinspiegel um 25% (p<0,0001). Zugleich verringerte sich der mediane Transfusionsbedarf von drei auf eine Erythrozytenkonzentrat (EK)-Einheit pro Monat (p<0,0001) (1), was sich wiederum positiv auf die Lebensqualität auswirken kann. Damit bestätigt die GIMEMA-Studie die Ergebnisse der beiden großen Studien EPICA und US03, die unter einer Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox unabhängig voneinander eine Verbesserung der Hämatopoese vergleichbarer Größenordnung zeigten (3,4,5,6).

Eisenüberladung - ein Kernproblem bei MDS

Bei MDS handelt es sich um erworbene klonale Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen. Durch die Beeinträchtigung der Erythropoese entwickelt ein Großteil der Patienten im Krankheitsverlauf eine Anämie und ist auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen. Allerdings werden mit jeder Transfusion ca. 500 mg Eisen (pro 2 EK) zugeführt (7). Da der Körper überschüssiges, freies Eisen nicht aktiv eliminieren kann, schädigt das nicht an Speicher- und Transportproteinen gebundene freie Eisen die Zellen der Leber, des Herzens und der endokrinen Organe durch oxidativen Stress. Daher kann es durch die kontinuierliche Zufuhr von Eisen über die Transfusionen bei polytransfundierten MDS-Patienten nach ≥20 EK oder einem Serumferritin-Spiegel ≥1000 ng/ml zu einer Eisenüberladung kommen (7,8,9,10). Mit Deferasirox steht eine effektive orale Therapieoption für das Management einer transfusionsbedingten chronischen Eisenüberladung zur Verfügung (11).

GIMEMA-Studie (1) bestätigt erneut den Nutzen von Deferasirox

Im Rahmen der prospektiven GIMEMA-Studie erhielten 152 MDS-Patienten (medianes Alter 72 Jahre) mit niedrigem und mittlerem Krankheitsrisiko - bestimmt anhand des IPSSB - und transfusionsbedingter Eisenüberladung ein Jahr lang Deferasirox in einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Primärer Studienendpunkt war die Sicherheit und Verträglichkeit des oralen Eisenchelators. Die Deferasirox-Therapie bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten war recht gut verträglich und der Serumferritinspiegel wurde effektiv gesenkt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das hämatologische Ansprechen und die Transfusionshäufigkeit. Die Ergebnisse bestätigen erneut, dass sich die Hämatopoese unter der Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox deutlich verbessert (1): Die medianen Serumferritin-Spiegel sanken signifikant um 490 ng/ml von 1.966 ng/ml zu Studienbeginn auf 1.476 ng/ml am Ende der zwölfmonatigen Studie (p<0,0001). In Verbindung mit der Reduktion der Serumferritin-Werte kam es auch zu einem ebenfalls signifikanten Rückgang der Lebertransaminasen-Werte ALT und AST (p<0,01 vs. Baseline).

Reduzierter Transfusionsbedarf bei hämatologischem Ansprechen

Bei MDS-Patienten sinkt unter Deferasirox nicht nur das Serumferritin signifikant, sondern Betroffene können auch von einem hämatologischen Ansprechen profitieren. Ein erythroides, neutrophiles und thrombozytäres Ansprechen wurde bei jeweils 11% (16/145), 3% (4/125) bzw. 15% (19/125) der Patienten beobachtet. Gleichzeitig war die Behandlung mit Deferasirox mit einer signifikanten Verringerung des medianen Transfusionsbedarfs von drei EK-Einheiten/Monat zu Studienbeginn auf eine EK-Einheit/Monat nach 12 Monaten assoziiert (p<0,0001). Die kumulative Inzidenz der Transfusionsunabhängigkeit - adjustiert für Tod und Krankheitsprogression - lag nach 6 Monaten bei 2,6%, nach 9 Monaten bei 12,3% und nach 12 Monaten bei 15,5% (1). Für MDS-Patienten bedeutet eine von der Behandlungsdauer abhängige Reduktion des Transfusionsbedarfs bis hin zur Transfusionsfreiheit eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität (12).

Durch die Behandlung mit Deferasirox können Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung neben einer Verbesserung der Hämatopoese und einer Verringerung des Transfusionsbedarfs auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens sowie eine Verbesserung der Lebensqualität erzielen (13,14,15,16).

Effektive Dosis für optimales hämatologisches Ansprechen

Chronisch transfundierte MDS-Patienten mit Eisenüberladung können von Deferasirox profitieren, wenn die Chelation effektiv und kontinuierlich erfolgt. Deferasirox ist der einzige orale Eisenchelator, der über 24 Stunden wirksam ist. Die Substanz wird einmal täglich als Suspension eingenommen (11). Durch eine einschleichende Dosierung kann das Risiko für akute Nebenwirkungen gesenkt werden (7). Die empfohlene Initialdosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht11. Bei einem Körpergewicht von beispielsweise 75 kg lässt sich die empfohlene Initialdosis mit drei Tabletten à 500 mg/Tag erreichen (17). Bei Patienten, die mehr als 4 EK-Einheiten pro Monat erhalten, kann eine Dosissteigerung auf 30 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (3,11). Die Tagesdosis orientiert sich am Ausmaß der Eisenüberladung und sollte ein Maximum von 40 mg/kg/Tag nicht überschreiten (11). Einmal im Monat sollten die Serumferritin-Werte bestimmt werden (11). Deferasirox ist in der Regel gut verträglich (6,9). Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Anstieg des Serumkreatinins oder Hautausschlag sind meist leicht bis moderat ausgeprägt und bilden sich im Therapieverlauf zurück (3). Die Verträglichkeit kann noch verbessert werden, wenn die Tabletten in stillem Wasser gelöst und am Abend vor dem Schlafengehen eingenommen werden (6,9).

Weitere Informationen finden Sie unter www.leben-mit-eisenueberladung.de

A: EPIC: Evaluation of Patients' Iron Chelation with Exjade®.
B: IPSS: International Prognostic Scoring System.

Literaturhinweise:
(1) Angelucci E et al.: Deferasirox for transfusion-dependent patients with myeloplastic syndromes: safety, efficacy, and beyond (GIMEMA MDS0306 trial). Eur J Haematol 2014; 92:527-536.
(2) Giagounidis A et al.: Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox: Therapiebeginn und Dosisoptimierung. TumorDiagn u Ther 2012; 33:29-33.
(3) Cappellini MD et al.: Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica 2010; 95:557-566.
(4) Gattermann N et al.: Hematologic responses to deferasirox therapy in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes. Haematol 2012; 97:1364-1371.
(5) List AF et al.: Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent
 patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2012; 30:2134-2139.
(6) Nolte F et al.: Results from a 1-year, open-label, single arm, multi-center trial evaluating the efficacy and safety of oral Deferasirox in patients diagnosed with low and int-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS) and transfusion-dependent iron overload. Ann Hematol 2013; 92:191-198.
(7) Gattermann N and Strupp C: Transfusionsbedingte Eisenüberladung bei Patienten mit
myelodysplastischen Syndromen oder aplastischer Anämie. 5. überarbeitete Auflage November 2009. Online unter: http://www.leukaemie-hilfe.de/broschuerenangebot.html?&no_cache=1&tx_drblob_pi1%5BdownloadUid%5D=76 Zuletzt aufgerufen am: 17.08.2014.
(8) Nolte F et al.: Successful treatment of transfusional iron overload in MDS patients with deferasirox as indicated by liver MRI. A German multi-center trial. Leuk Res 2011; 35:139.
(9) Gattermann N and Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and  complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10.
(10) Gattermann N and Strupp C: Transfusionsbedingte Eisenüberladung bei Patienten mit
myelodysplastischen Syndromen oder aplastischer Anämie. 5. überarbeitete Auflage November 2009. Online unter: http://www.leukaemie-hilfe.de/broschuerenangebot.html?&no_cache=1&tx_drblob_pi1%5BdownloadUid%5D=76 Zuletzt aufgerufen am: 17.08.2014.
(11) Exjade® (Deferasirox) Fachinformation (Stand: Oktober 2013).
(12) Guariglia R et al.: Positive effects on hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndrome receiving deferasirox as oral iron chelation therapy: a brief review. Leuk Res 2011; 35:566-570.
(13) Remacha A et al.: The IRON2 Study. A Retrospective Observational Study to Describe the Evolution of Iron Overload in Patients with Low-Risk Myelodysplastic Syndrome. 54th ASH 2012; Abstr. #1723.
(14) Lyons RM et al.: 48-Month Update On Survival and AML Transformation In a 600-Patient Registry Of Lower-Risk MDS Patients. 55th ASH 2013; Abstr. #2775.
(15) Delforge M et al.: Retrospective analysis on the impact of iron chelation therapy on survival and leukemia progression in transfusion dependent MDS patients in Belgium. Haematologica 2012; 97(Suppl. 1):144.
(16) Neukirchen J et al.: The impact of iron chelation therapy on clinical outcomes in real-world lower-risk  patients with myelodysplastic syndromes (MDS): results from the Düsseldorf registry. Haematologica 2012; 97(Suppl. 1):144.
(17) Novartis. Data on File.

Quelle: Novartis
 
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