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04. Juni 2018

Fortgeschrittenes NSCLC: Überlebensvorteil durch Pembrolizumab-Monotherapie bereits bei PD-L1-Expression ≥ 1%

Bei der 54. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago/IL (USA) wurden im Rahmen der Plenary Session Interimsdaten der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-042 vorgestellt. Sie zeigen, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 1%) unter einer Erstlinientherapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) signifikant länger überleben als Patienten, die mit einer Platin-basierten Standardchemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel oder Carboplatin/Pemetrexed) behandelt wurden. Die Studie erreichte damit ihren primären Studienendpunkt.
Pembrolizumab ist derzeit zugelassen als Monotherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 Expression (TPS ≥ 1%) nach vorheriger Chemotherapie, ferner als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem NSCLC mit Tumoren mit hoher PD-L1 Expression (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50%) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen (1).

Nun zeigen die Interimsdaten der Phase-III-Studie KEYNOTE-046, die Dr. Gilberto Lopes, Miami, USA, in der Plenary-Session als „Late Breaking Abstract“ bei der ASCO-Jahrestagung vorstellte, dass Pembrolizumab beim fortgeschrittenen NSCLC in der Erstlinie bereits ab einer TPS von ≥ 1% als Monotherapie überlegen wirksam ist (2, 3).

Im Rahmen der Studie erhielten 1.274 Patienten mit NSCLC nach einer 1:1 Randomisierung entweder Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen für maximal 35 Zyklen) oder eine Platin-basierte Chemotherapie nach Wahl des Therapeuten: bei Plattenepithelkarzinomen Carboplatin AUC 5 oder 6 mg/ml/min plus Paclitaxel 200 mg/m2 alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen und bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen Carboplatin AUC 5 oder 6 mg/ml/min + Pemetrexed 500 mg/m2 alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen, optional gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed 500 mg/m2. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei 3 Patienten-Subgruppen mit unterschiedlich ausgeprägter PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%, ≥ 20% und ≥ 1%), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS) bei den gleichen Subgruppen sowie das Sicherheitsprofil bei der Patientengruppe TPS ≥ 1%.

Nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 12,8 Monaten (Datenschnitt 26. Februar 2018) waren 13,7% der Patienten noch unter einer Therapie mit Pembrolizumab und 4,9% erhielten eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie. Wie Lopes in der Plenary Session berichtete, ergab die  zweite Interimsanalyse der Studie, durchgeführt von einem unabhängigen Data-Monitoring-Komitee (DMC), dass das OS bei allen Patienten-Subgruppen signifikant zugunsten der Pembrolizumab-Therapie verbessert war: bei einem TPS ≥ 50% (HR=0,69, p=0,0003) ebenso wie bei einem TPS ≥ 20% (HR=0,77, p=0,020) und einem TPS  ≥ 1% (HR=0,81, p=0,0018). Das mediane OS in den 3 Gruppen betrug für Pembrolizuamb gegenüber der Chemotherapie 20,0 vs. 12.2 Monate (TPS ≥ 50%), 17,7 vs. 13,0 Monate (TPS ≥ 20%) und 16,7 vs. 12,1 Monate (TPS  ≥ 1%). Der Überlebensvorteil durch den Immuncheckpoint-Inhibitor war unabhängig von Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand der Patienten, geographischer Region (Asien vs. Nicht-Asien), Tumorhistologie, Raucherstatus, Chemotherapieregime und Erkrankungsstadium. Das mediane PFS unterschied sich in den 3 Subgruppen mit verschieden ausgeprägter PD-L1-Expression nicht signifikant. Die Dauer des Ansprechens war in allen 3 Gruppen unter Pembrolizumab länger als unter der Chemotherapie.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in dieser Studie war konsistent mit früheren Untersuchungen, in denen Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC als Monotherapie eingesetzt worden war. Nebenwirkungen aller Grade traten bei 62% der Patienten auf (Chemotherapie 89,9%), Nebenwirkungen ab Grad 3 bei 17,8% (Chemotherapie 41,0%). Bei 27,8% der Patienten unter Pembrolizumab kam es zu immunvermittelten Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen, in der Chemotherapiegruppe bei 7,2% der Patienten.

Lopes’ Fazit: “KEYNOTE-042 ist die erste Studie mit dem primären Endpunkt OS, die eine Überlegenheit von Pembrolizumab über eine Platin-basierte Chemotherapie beim zuvor unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC ohne aktivierende EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen und mit einem PD-L1 TPS ≥ 1% zeigt.“ Die Daten könnten laut Lopes dazu beitragen, eine Pembrolizumab-Monotherapie möglicherweise noch einem größeren Anteil von Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren als Standardbehandlung zugänglich zu machen.

red



 
ASCO 2018
Literatur:
(1) KEYTRUDA® Fachinformation, Stand März 2018
(2) Lopes G et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA4)
(3) Lopes G. Vortrag im Rahmen der Plenary Session, ASCO-Meeting 2018, 03. Juni 2018
 
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